Wirus herpes simplex typu 1 (HSV-1) jest powszechnym patogenem, który zakaża znaczną większość populacji ludzkiej na świecie. Prowadzi to do rozwoju różnych chorób oczu, które skutkują upośledzeniem widzenia i ewentualną ślepotą. W niniejszym artykule omawiamy procesy patologiczne aktywowane przez infekcję HSV-1 w rogówce. Odpowiedź komórki gospodarza na HSV odgrywa ważną rolę w patogenezie zakażenia HSV gałki ocznej. Nowe terapeutyki ukierunkowane na interakcje komórek gospodarza z HSV mogą zapewnić dodatkowe opcje leczenia przeciwwirusowego i przeciwzapalnego.

Abstract

Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) is a ubiquitous pathogen that infects a large majority of the human population worldwide. This leads to the development of various ocular diseases, resulting in visual impairment and possible blindness. In this article, we discuss the pathological processes activated by corneal HSV-1 infection. The host cell response to HSV plays an important role in the pathogenesis of HSV infection in the eye. New therapies targeted at the host cell interactions with HSV may provide additional options for antiviral and anti-inflammatory treatment.

Wirus opryszczki zwykłej

Wirus herpes simplex typu 1 (HSV-1, herpes simplex virus type 1) to powszechny patogen, znany również jako ludzki herpeswirus typu 1 (HHV-1, human herpesvirus type 1), którym zakażona jest większość populacji ludzkiej na świecie. Co istotne, stanowi on jedną z infekcyjnych przyczyn pogorszenia widzenia i ślepoty rogówkowej w krajach rozwiniętych.

Epidemiologia

Wirus opryszczki pospolitej zbudowany jest z sześciokątnej otoczki i genomu po postacią liniowego 2-niciowego DNA. Istnieją dwa podtypy wirusa: HSV-1 i HSV-2, które bytują w większości zwojów nerwowych. HSV-1 częściej powoduje zakażenia powyżej talii, ze szczególnym powinowactwem do ust, twarzy i oczu, a HSV-2 poniżej talii, głównie w obrębie narządów płciowych, jednak oba wirusy mogą wywołać zapalenie w każdej z tych lokalizacji.

Zakażenie HSV następuje przez bezpośredni kontakt ze zmianami chorobowymi i wydzielinami osób zakażonych (zarówno objawowych, jak i bezobjawowych) [1, 2].

Pierwotne zakażenie oka

Pierwotne zakażenie, bez wcześniejszej ekspozycji na wirusa, następuje zazwyczaj w dzieciństwie drogą kropelkową lub przez kontakt bezpośredni. Dzięki przeciwciałom matczynym rzadko dochodzi do zakażenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, chociaż wyjątkowo u noworodków może wystąpić ciężka choroba ogólna. Pierwotne zakażenie HSV-1 u ludzi objawia się zwykle na skórze twarzy i błonach śluzowych unerwianych przez nerw trójdzielny. Często obserwuje się zapalenie górnych dróg oddechowych lub łagodną gorączkę [1, 2]. Wirus szerzy się z zakażonej skóry i błon śluzowych przez aksony nerwów czuciowych i inicjuje utajone zapalenie w zwojach czuciowych, np. w zwoju nerwu trójdzielnego, ale także w rogówce [3].

Początkowa infekcja oka może być łagodna. U dzieci może się rozwinąć łagodne zapalenie brzegów powiek i zapalenie spojówek o charakterze grudkowym, z powiększonymi przyusznymi węzłami chłonnymi. Objawem istotnym dla ustalenia rozpoznania są surowicze pęcherzyki na skórze i brzegach powiek. Pierwotne zakażenie jest zazwyczaj samoograniczające się [1, 2].

Zakażenie nawrotowe

Zakażenie HSV jest przyczyną reaktywacji utajonej postaci wirusa na zasadzie komórkowej i humoralnej reakcji immunologicznej [1].

HSV-1 powoduje trwające całe życie nawracające patologie bez wyleczenia, wyzwala procesy chorobowe, szczególnie w upośledzonej immunologicznie beznaczyniowej rogówce ludzkiej. Spekuluje się, że cząsteczka rezydująca w rogówce musi przechylać równowagę na korzyść stanów prozapalnych i proangiogennych obserwowanych w przypadku opryszczki, jak również nieherpetycznych dolegliwości rogówki. Zwraca się uwagę, że heparanaza (HPSE), enzym gospodarza, jest wyzwalaczem molekularnym dla wielu patologii związanych z zakażeniem HSV-1. W komórkach ludzkiego nabłonka rogówki infekcja HSV-1 podwyższa aktywność HPSE w sposób zależny od białka komórkowego zakażonego HSV-1 [3–5]. HPSE przenosi się następnie do jądra, aby regulować wytwarzanie cytokin, hamuje zamykanie ran, ułatwia rozprzestrzenianie się wirusa, a tym samym wytwarza toksyczne środowisko lokalne. Ostatnie doniesienia sugerują aktywację HPSE jako czynnika odpowiedzialnego za patogenezę wirusa i wymagają zwrócenia uwagi na to białko gospodarza i jego rolę w infekcji i innych zaburzeniach zapalnych [4].

Interakcje komórek gospodarza z HSV wyzwalają kaskadę zapalną odpowiedzialną nie tylko za eliminację wirusa, ale również, z powodu nacieku komórek zapalnych, za postępujące zmętnienie i bliznowacenie rogówki, a także za jej przerzedzenie, neowaskularyzację i utratę unerwienia [5].

Objawy herpetycznego zapalenia oka

Zapalenie brzegów powiek i spojówek

U pacjentów z nawrotowym zakażeniem jest klinicznie nie do odróżnienia od zakażenia pierwotnego. Zazwyczaj samoograniczające się.

Nabłonkowe zapalenie rogówki

Dolegliwości subiektywne: Ból, uczucie ciała obcego, światłowstręt, łzawienie, niewyraźne widzenie.

Objawy: Zajęcie nabłonka przez HSV charakteryzuje się występowaniem punktowatych zmian zapalnych nabłonka, które zlewają się w rozgałęzione drzewkowate owrzodzenie. Pęcherzykowate poszerzenia na brzegach owrzodzenia wypełnione są wirusami – barwią się różem bengalskim wtórnie do braku glikoprotein błony komórkowej i niedoboru mucyny wiążącej komórki. Dno owrzodzenia wybarwia się fluoresceiną z powodu utraty integralności komórkowej i osłabienia ścisłych połączeń międzykomórkowych. Drzewkowate zmiany zapalne mogą się zlewać w większe owrzodzenia geograficzne. Dodatkowo występuje obniżone czucie rogówkowe, przekrwienie rzęskowe i umiarkowane zapalenie spojówki. Po wygojeniu może się rozwinąć podnabłonkowe łagodne bliznowacenie.

Tarczowate zapalenie rogówki

Dokładna etiologia tarczowatego zapalenia rogówki jest kontrowersyjna. Może nią być zakażenie keratocytów lub komórek śródbłonka HSV albo reakcja nadwrażliwości na antygeny wirusowe w rogówce. Nie zawsze występuje owrzodzenie drzewkowate.

Dolegliwości subiektywne: Zamazane widzenie, czasem z efektem „halo”, dyskomfort i zadrażnienie oka, ale mniejsze niż w nabłonkowym zapaleniu rogówki.

Objawy: Obrzęk miąższowy, osady rogówkowe, pofałdowania błony Descemeta, pierścień immunologiczny Wessely’ego w istocie właściwej (złogi kompleksów antygenów wirusa i przeciwciał gospodarza). Może występować podwyższone ciśnienie śródgałkowe, obniżone czucie rogówkowe. W obrębie wygojonych zmian mogą być obecne przymglenia miąższowe w kształcie pierścienia oraz zmiany bliznowate pod nabłonkiem w istocie właściwej. Może występować unaczynienie rogówki powierzchowne i głębokie.

Miąższowe martwicze zapalenie rogówki

Jest rzadko występującym schorzeniem, do którego dochodzi po aktywnym namnażaniu wirusa w istocie właściwej, gdzie ważną składową jest układ immunologiczny. Obserwuje się martwicę miąższu i rozmiękanie z głębokim śródmiąższowym zmętnieniem. Nakładać się może zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej z osadami na śródbłonku. Rozwija się bliznowacenie, unaczynienie rogówki ze złogami lipidowymi.

Owrzodzenie neurotroficzne rogówki

Spowodowane jest nieprawidłową odbudową nabłonka rogówki w wyniku upośledzenia unerwienia rogówki, które może być nasilone przez toksyczne działanie leków. Nie goją się ubytki nabłonka, istota właściwa jest zmętniała, owrzodzenia stanowią wrota zakażenia bakteryjnego lub grzybiczego.

Opryszczkowe zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego

Ziarniniakowe lub nieziarniniakowe zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego może towarzyszyć miąższowemu martwiczemu zapaleniu rogówki lub występować niezależnie od niego. U pacjentów może występować podwyższone ciśnienie śródgałkowe z powodu zapalenia utkania beleczkowego, a także sektorowe ubytki nabłonka barwnikowego tęczówki. Wirus może zostać wyhodowany z płynu w komorze przedniej [1, 2].

Herpetyczne zapalenia pośredniej części gałki ocznej i bieguna tylnego

Do herpetycznych infekcji komory ciała szklistego i siatkówki dochodzi rzadko.

Objawy (najczęściej z przedniego odcina oka): Zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej, odczyn zapalny w komorze ciała szklistego, a na dnie oka zapalenie naczyń tętniczych i ich obliteracja, a także pełnościenne ogniska martwicy siatkówki. Do zajęcia plamki dochodzi bardzo rzadko. Czasem proces chorobowy dotyczy również nerwu wzrokowego [6].

Określenie wrażliwości układu nerwowego podczas ostrego i utajonego zakażenia wirusem opryszczki 1

Wirusy herpes simplex są neurotropowymi ludzkimi patogenami, które infekują peryferyjne neurony czuciowe gospodarza i powodują opóźnienie w ich obrębie. HSV-1 łatwo zaraża błonę śluzową twarzy, co może skutkować powstaniem utajonej infekcji w neuronach czuciowych zwojów trójdzielnych.

Podczas latencji wirus występuje w zwojach nerwów jako cykliczny episom związany z histonami z aktywną transkrypcją tylko z regionu kodującego transkrypt związany z latencją (LAT, latency-associated transcript). Region LAT jest związany z przeżywalnością neuronów, antyapoptozą, wirulencją, supresją transkrypcji, ustanowieniem i reaktywacją z latencji.

Od czasu utajenia HSV-1 może się reaktywować i powodować patologię obwodową po dalszym przemieszczaniu się po neuronach czuciowych. W rzadkich przypadkach HSV-1 migruje do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wywołuje opryszczkowe zapalenie mózgu (HSE, herpes simplex encephalitis), wyniszczającą chorobę OUN. Nie jest jasne, czy HSE jest wynikiem reaktywacji wirusa w obrębie zwoju trójdzielnego z bezpośredniej pierwotnej infekcji błony węchowej czy z innych zainfekowanych neuronów OUN. Nie są znane miejsca w mózgu podatne na ostrą infekcję. Bada się ekspresję genów litycznych HSV-1 podczas latencji i konsekwencje infekcji HSV-1 w długotrwałych obserwacjach neurologicznych na modelach zwierzęcych i u ludzi [7].

Diagnostyka laboratoryjna

Rozpoznanie etiologii opryszczkowego zapalenia oka zwykle można ustalić na podstawie charakterystycznych cech obrazu klinicznego. W diagnostyce przypadków nietypowych mogą być pomocne hodowle tkankowe i techniki wykrywania antygenów oraz metoda PCR [2].

Leczenie

Choroby wywołane przez HSV-1 leczy się analogami puryn lub pirymidyn, które wbudowują się w DNA wirusa. Acyklowir, gancyklowir i triflurydyna charakteryzują się niską toksycznością i podobną skutecznością działania. Idoksurydyna i widarabina są starszymi lekami, bardziej toksycznymi dla nabłonka rogówki.

Miejscowe leki przeciwwirusowe triflurydyna, acyklowir, widarabina, gancyklowir działają jednakowo. W Europie najczęściej stosuje się maść acyklowir 3% i żel gancyklowir 0,15%, 5 razy dziennie. Leki te działają wybiórczo na komórki nabłonka zawierające wirusy, dlatego są stosunkowo mało toksyczne i przenikają do istoty właściwej.

W terapii może się pojawić toksyczne działanie leku jako punktowate ubytki nabłonka rogówki, wirowate zmiany nabłonka, pęcherzykowe zapalenie spojówki lub okluzja punków łzowych.

Ogólna terapia doustna lekami przeciwwirusowymi wspomaga leczenie miejscowe, głównie u osób z obniżoną odpornością. Może też być alternatywą dla nieskutecznego leczenia miejscowego.

Terapię analogami puryn i pirymidyn można uzupełnić interferonem, jak i mechanicznym usunięciem zmian drzewkowatych nabłonka rogówki.

W przypadku tarczowatego zapalenia rogówki stosuje się miejscowo steroidy (deksametazon lub prednizolon), przy aktywnym owrzodzeniu nabłonka w połączeniu z intensywnie podawanymi lekami przeciwwirusowymi. Cyklosporyna 0,05% może wywierać korzystne działanie przy owrzodzeniu nabłonka oraz w przypadkach, w których należy ograniczyć steroidoterapię, np. przy steroidozależnym wzroście ciśnienia śródgałkowego.

Powolne ustępowanie lub częste nawracanie objawów zakażenia może świadczyć o oporności wirusa. W tych przypadkach skuteczne bywa połączenie dwóch leków miejscowych z doustnie podawanym walacyklowirem lub famcyklowirem [1].

Wirusowe zapalenie rogówki różni się od zapaleń bakteryjnych i grzybiczych tym, że często nawraca i jest powszechne w krajach rozwiniętych. HSV w przednim odcinku oka odpowiada za wiele powikłań w obrębie rogówki, takich jak bliznowacenie, przerzedzenie, neowaskularyzacja i ciężka utrata wzroku. W ramach badania Herpetic Eye Disease Study (HEDS) analizowano opryszczkową chorobę oczu przez prawie 20 lat. Wykazano znaczącą korzyść ze stosowania miejscowych kortykosteroidów i doustnego acyklowiru w przypadku tarczowatego zapalenia rogówki. Badanie HEDS II dowiodło, że doustny acyklowir zmniejsza nawrót wirusowego zapalenia rogówki typu herpes simplex mniej więcej dwukrotnie [8].

Uważa się, że nowsze leki, takie jak walacyklowir, cechują się lepszą dostępnością biologiczną niż acyklowir [9]. Ponadto opracowano szczepionki mające na celu zapobieganie powtarzającym się epizodom opryszczki. Wykazano, że nowe zabiegi chirurgiczne, np. sieciowanie i chirurgia refrakcyjna w obrębie rogówki, mogą narazić pacjentów na chorobę oczu wywołaną przez HSV [10].

W przeszczepach rogówki zagrożeniem jest odrzut przeszczepu z powodu nawrotu opryszczkowej choroby oka. Stosuje się miejscowe leki antywirusowe, które redukują reaktywację wirusa w nabłonku rogówki, ale są na tyle toksyczne w obrębie przeszczepu, że mogą opóźniać gojenie. Profilaktycznie stosuje się doustnie acyklowir, który korzystnie wpływa na przeżycie płatka przeszczepu [1].

Obecnie obowiązuje standard leczenia ocznego HSV ustanowiony przez HEDS. Jednak nowsze leki przeciwwirusowe mogą zapewnić lepszą zgodność, biodostępność, skuteczność, dawkowanie i tolerancję, aby zapobiec powikłaniom HSV, zmniejszyć występowanie nawrotów i skuteczniej leczyć martwicze zapalenie rogówki związane z HSV [10].

Obecne terapie przeciwwirusowe celują w replikację wirusa, aby zmniejszyć czas trwania choroby, nasilenie i występowanie nawrotów, ale istnieją ograniczenia dla tych czynników. Nowe terapie ukierunkowane na wirusowe wejście do komórek, syntezę białek, cytokiny zapalne i szlaki czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w modelach zwierzęcych stanowią obiecujące nowe podejście do leczenia nawracającego zapalenia rogówki HSV.

HSV-1 jest główną przyczyną ślepoty zakaźnej w rozwiniętym świecie. Zakażenie HSV może wystąpić w dowolnym miejscu w oku. Odpowiedź komórki gospodarza na HSV odgrywa ważną rolę w patogenezie zakażenia HSV gałki ocznej. Nowe leki ukierunkowane na te interakcje komórek gospodarza z HSV mogą zapewnić dodatkowe opcje leczenia przeciwwirusowego i przeciwzapalnego [5].

Nowoczesna terapia zachowawcza jaskry- leki bez konserwantów i różne metody ich aplikacji.

Anna Zaleska-ŻmijewskaKatedra i Klinika Okulistyki II WL WUM, SPKSO Szpital Okulistyczny Warszawa

Według wytycznych towarzystw jaskrowych europejskiego (EGS) i amerykańskiego (AGS) głównym celem leczenia jaskry jest zachowanie użytecznej ostrości wzroku i pola widzenia, a zarazem minimalizowanie niepożądanych działań wynikających ze stosowanego leczenia, które mogą mieć niekorzystny wpływ na jakość życia pacjenta.

U większości pacjentów rozpoznanie jaskry wiąże się z wdrożeniem leczenia zachowawczego kroplowego. Ograniczenia w możliwościach leczenia zachowawczego jaskry do lat 90. XX wieku powodowały, że pacjenci szybciej byli kwalifikowani do leczenia chirurgicznego. Wprowadzenie nowych grup leków kroplowych obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz preparatów złożonych spowodowało zmniejszenie liczby zabiegów chirurgicznych, a zarazem gwałtowny wzrost liczby osób przewlekle leczonych dwoma lub więcej preparatami kroplowymi. Według badań CIGTS (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) nawet 75% pacjentów wymaga zastosowania politerapii po 2 latach od postawienia rozpoznania jaskry.

Długotrwała farmakoterapia miejscowa często wiąże się z występowaniem działań ubocznych, które mogą wpływać na obniżenie jakości życia chorego na jaskrę oraz na skuteczność terapii. Objawami, które najczęściej zgłaszają pacjenci przewlekle leczeni kroplami przeciwjaskrowymi, są:

pieczenie,
łzawienie,
zaczerwienienie oczu i zamglone widzenie.

Na występowanie przynajmniej jednego z ww. objawów uskarża się aż 62% chorych. Dolegliwości związane z przewlekłym stosowaniem kropli negatywnie wpływają na komfort życia pacjenta i są trzecią co do częstości przyczyną zmiany leczenia.

Badania wskazują, że problem zaburzeń powierzchni oka, znany pod nazwą OSD (ocular surface disorders), dotyczy średnio 42% chorych na jaskrę (od 20% do 59%), a w formie ciężkich zaburzeń 36% chorych (od 14% do 66%). Częstość jego występowania zwiększa się wraz ze wzrostem liczby stosowanych kropli przeciwjaskrowych. Przewlekła politerapia kroplami przeciwjaskrowymi może być czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu alergicznego zapalenia spojówek, zapalenia brzegów powiek, zespołu suchego oka, a nawet nieprawidłowego ustawienia brzegów powiek.

Badania na zwierzętach i te z udziałem ludzi wykazały, że przewlekłe, codzienne stosowanie kropli przeciwjaskrowych ze środkiem konserwującym może prowadzić do zaburzeń filmu łzowego, zniszczeń i remodelingu powierzchownych struktur gałki ocznej, a także do zwiększenia prozapalnych cytokin na powierzchni gałki ocznej. Zmiany te mogą też być potencjalnym czynnikiem ryzyka niepowodzenia chirurgicznych zabiegów przeciwjaskrowych, których skuteczność uzależniona jest od dobrego funkcjonowania spojówki i tkanki podspojówkowej.

W przypadku leczenia zachowawczego jaskry należy zawsze brać pod uwagę konsekwencje przewlekłego stosowania zarówno środka konserwującego zawartego kroplach, jak i samej substancji czynnej.

Środki konserwujące obecne w preparatach okulistycznych są substancjami o działaniu bakteriobójczym, bakteriostatycznym i/lub przeciwgrzybiczym. Wszystkie środki konserwujące - ze względu na swój nieselektywny mechanizm działania – wykazują zróżnicowane, dawkozależne i zależne od czasu stosowania działanie toksyczne na tkanki powierzchni oka.

Najczęściej i najdłużej stosowanym środkiem konserwującym jest chlorek benzalkonium (BAK). BAK uszkadza nie tylko błony komórkowe bakterii, ale też może uszkadzać komórki zdrowych tkanek. Ma on działanie bakteriobójcze w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, hamuje rozwój zarodników bakteryjnych, wirusów i grzybów i dobrze zabezpiecza preparaty przed nadkażeniem.

Toksyczny wpływ BAK jest zależny od kumulacji dawki i może być widoczny nawet wtedy, kiedy jest stosowany w niskich stężeniach, ale przez długi czas, jak w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo z powodu jaskry. BAK w stężeniach antyseptycznych zwiększa przepuszczalność nabłonka rogówki dla substancji hydrofilnych. W ten sposób ułatwione jest przenikanie leku do komory przedniej, ale równocześnie wraz z substancją czynną do wnętrza gałki przedostaje się środek konserwujący.

BAK penetruje do komory przedniej i może osiągnąć w niej stężenie porównywalne jak sama substancja czynna. Istnieje więc możliwość jego toksycznego wpływu na głębsze struktury gałki ocznej: beleczkowanie, soczewkę, siatkówkę, naczyniówkę.

W wyniku przewlekłego podawania kropli zawierających środek konserwujący dochodzi do zmian zapalnych w spojówce, z towarzyszącym jej bliznowaceniem, keratynizacją i w ciężkich powikłaniach, z tworzeniem patologicznych naczyń, które zmieniają architekturę i funkcję tkanki. Cechy metaplazji nabłonka spojówki obserwowane są już po dwóch tygodniach od rozpoczęcia terapii.

W początkowym okresie zmiany te mogą być odwracalne, jeśli wyeliminujemy z codziennego użytku środek konserwujący. Zmiany w obrębie komórek spojówki prowadzą do niestabilności filmu łzowego, co powoduje większe narażenie spojówki i rogówki na działanie czynników zewnętrznych.

W obrębie rogówki BAK powoduje aktywację keratocytów i zaburza proliferację komórek nabłonka rogówki, opóźniając procesy gojenia. Przewlekłe narażenie rogówki na chlorek bezalkonium może powodować nie tylko zmiany w jej powierzchownych warstwach, ale również obrzęk istoty właściwej czy zmiany zwyrodnieniowe śródbłonka.

Wykazano, że co najmniej 3-letnia terapia kilkoma rodzajami kropli przeciwjaskrowych znamiennie zwiększa odsetek niepowodzeń zabiegów filtracyjnych, do 45–72% (u chorych leczonych co najmniej dwoma lekami).

Istotnym czynnikiem ryzyka niepowodzenia operacji przeciwjaskrowej jest też skumulowany czas trwania farmakoterapii miejscowej. Można więc założyć, że nawet wieloletnia monoterapia zwiększa ryzyko niepowodzenia zabiegu przetokowego. Ma to duże znaczenie zwłaszcza u osób z przewidywanym długim czasem życia, u których zaczynamy leczenie.

Dlatego powinniśmy dążyć do ograniczania liczby stosowanych kropli przeciwjaskrowych, które zawierają środek konserwujący. Najlepiej i najkorzystniej zamienić je na preparaty zupełnie pozbawione konserwantów, a w przypadku, kiedy zostanie stwierdzona progresja jaskry lub nietolerancja leczenia miejscowego, należy rozważyć wcześniejsze wdrażanie nowoczesnych technik chirurgicznych. Zmiana preparatów na formuły bez konserwantów prowadzi do poprawy stanu klinicznego powierzchni oka, a objawy OSD występują u nich 2–3 razy rzadziej niż u chorych, którzy są leczeni kroplami zawierającymi środki konserwujące.

Stąd też w chorobach przewlekłych, w których konieczne jest codzienne stosowanie preparatów kroplowych, kluczowe stało się opracowanie formuły skutecznej i równocześnie wolnej od środka konserwującego.

Zastosowanie środków konserwujących w kroplach ocznych ma na celu zachowanie jałowości przez cały okres ich przydatności do użycia oraz zapewnienie bezpiecznego stosowania przez okres do 4- 6 tygodni po otwarciu opakowania.

W butelkach wielodawkowych bez środków konserwujących, aby uniknąć wtórnego zanieczyszczenia i rozwoju drobnoustrojów w trakcie leczenia, konieczne jest więc opracowanie takiego systemu podawania kropli, aby pozostała część leku nadal była jałowa w czasie całego okresu użytkowania preparatu.

W chwili obecnej dostępne są dwa rozwiązania podawania leków bez konserwantów:

- w postaci jednodawkowych minimsów oraz

- wielodawkowe systemy ze specjalnie opracowanymi formułami, dzięki którym preparat po otwarciu pozostaje jałowy.

1. Preparaty jednodawkowe (minimsy):

Opakowania jednodawkowe mają swoje zastosowanie w okulistyce od lat 60tych ubiegłego wieku i są również z powodzeniem stosowane w kroplach przeciwjaskrowych.

Słabą stroną tych opakowań są głównie wyższe koszty ich produkcji, a przez to wyższa cena leku. Mogą też sprawiać trudności w codziennym użytkowaniu, zwłaszcza u osób starszych z problemami ruchowymi. Długa końcówka minimsa i brak kontrolowanego otwarcia fiolki mogą być też przyczyną urazów powierzchni oka. Wielkość kropli w przypadku pojedynczych fiolek może nie być stała i zależy od szerokości otwarcia opakowania. Pojedyncze opakowanie powinno być wyrzucone po jednorazowym użyciu, co oczywiście ma niekorzystne znaczenie z punktu widzenia nie tylko ekonomicznego, ale i ochrony środowiska.

Opakowania jednodawkowe mają jednak również istotne zalety, mogące wpływać korzystnie na stosowanie się pacjentów do zaleceń. Główną z nich jest lepsza kontrola terapii, tzn. pacjent może policzyć dawki i sprawdzić czy przyjął lek zgodnie z zaleceniami. Nadmiar kropli w jednodawkowej fiolce – zgłaszany czasem jako marnotrawstwo – daje komfort pacjentom starszym, o obniżonej sprawności manualnej. Nawet w przypadku utraty jednej czy dwóch kropli – leku wystarczy do zakroplenia obydwu oczu, a ilość fiolek w opakowaniu gwarantuje zabezpieczenie pacjenta na cały okres leczenia.

W postaci minimsów dostępne są obecnie leki z grupy prostaglandyn, najsilniej obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe i najchętniej stosowane w leczeniu jaskry (latanoprost, tafluprost), steroid (dexametazon), antybiotyki z grupy fluorochinolonów i makrolidów oraz kilka preparatów stosowanych do nawilżania i regeneracji powierzchni gałki ocznej.

2. Systemy wielodawkowe bez konserwantów:

-systemy z pompką

System ABAK® (Thea Pharmaceuticals)

Jest to pierwszy wielodawkowy system bez konserwantów. System ten oparty na zastosowaniu membrany bifunkcyjnej i systemu mikroporowatych filtrów umożliwiających resorpcję roztworu bez zasysania powietrza z zewnątrz. Posiada on wbudowany system wyjaławiający. Opakowanie wyposażone jest w nasadkę̨ dozującą z wbudowaną nylonową błoną filtracyjną. Ciśnienie potrzebne do przesączenia i wyciśnięcia kropli preparatu, wytwarzane jest przez naciśniecie elastycznych ścianek butelki. System ten zapewnia precyzyjne odmierzenie jednej kropli roztworu o objętości 30 μl.

System COMOD ® (Ursapharm) składa się z dwóch pojemników: zewnętrznego o sztywnych ścianach i wewnętrznego elastycznego. Zestaw pojemników połączony z pompką i dozownikiem umieszczony jest w dwuczęściowej osłonie wewnętrznej.

Zabezpieczenie mikrobiologiczne zapewnia zastosowanie srebrnych lub posrebrzanych elementów zaworka (sprężynki i kulki) o właściwościach bakteriobójczych. Prawidłowe podanie kropli możliwe jest po aktywacji (napełnieniu systemu zaworów płynem) i naciśnięciu dna opakowania.

3K®-System pump (Ursatec) jest butelką wyposażoną w pompkę dozującą, składającą się z dwóch pojemników: szklanego i plastikowego. W skład skojarzonego systemu zabezpieczającego wchodzą: filtr powietrza, srebrna spiralka zabezpieczająca przed wzrostem mikroorganizmów w końcówce i jednokierunkowy zawór zabezpieczający. Przy użyciu tego systemu krople są dozowane z dużą powtarzalnością objętości (w dwóch objętościach 28 lub 45 μL).

-butelki z wyciskaniem

Novelia® (Nemera) umożliwia aplikowanie kropli w formie roztworów rzeczywistych i o zwiększonej lepkości w zakresie do 1000 mPas, oraz dozowanie kropel o ściśle określonej objętości, tj. 40 μL. Opakowanie jest wyposażone w krótką końcówkę umożliwiającą podanie kropli na powierzchnię oka z większą precyzją i z mniejszej odległości. Dodatkową zaletą jest niebieski kolor końcówki, co pozwala na dokładniejszą lokalizację jej położenia tuż przed podaniem, co ma duże znaczenie zwłaszcza dla osób gorzej widzących. Nawet jeśli dojdzie do uszkodzenia końcówki, system Novellia ma jony srebra, które pokrywają nie tylko kapturek, ale też końcówkę butelki pod nim, co zapobiega nadkażeniu mikroorganizmami. System składa się z dwóch niezależnych elementów: jednokierunkowego zaworu wylotowego oraz cienkiej membrany z polimeru silikonowego. Przez zawór dozujący, po naciśnięciu opakowania, wydostaje się kropla, natomiast zablokowany jest wsteczny przepływ powietrza i cieczy. Kompensacja powstałego podciśnienia następuje przez silikonową membranę, która jest nieprzepuszczalna dla cieczy i bakterii, zabezpieczając jednocześnie zasysanie czystego powietrza do wnętrza pojemnika.

Silikonowa membrana zastosowana w Novelli jest innowacyjną technologią w porównaniu ze stosowanymi wcześniej w pojemnikach wielodawkowych filtrami. Technologia przepływu powietrza w celu zabezpieczenia butelki przez kontaminacją bakteriami nosi nazwę PureFlow®.

Technologia PureFlow jest dostępna w trzech wersjach i jest dostosowana do gęstości i wiskoelastyczności cząsteczki, która ma być podana. Nawet przy rzadkich kroplach o konsystencji wodnej nie jest możliwe podanie więcej niż jednej- maksymalnie dwóch kropli dzięki temu systemowi.

Butelka Novelia® jest znamiennie prostsza do otwarcia w porównaniu z systemem 3K®. W badaniu porównującym dwa powyższe systemy dawkowania leków kroplowych 29 z 30 pacjentów preferowało Novelię. W systemie Novelia dostępne są również różnej wielkości zastawki, w zależności jaką objętość kropli potrzebujemy uzyskać. Ma to znaczenie dla leków generycznych, które muszą odtworzyć nie tylko skład, ale też objętość podanej substancji czynnej w porównaniu do leku oryginalnego. Butelki Novelli mogą być różnej wielkości (5mL, 7,5 mL, 11 mL i 15 mL) i są zbudowane z polyetylenu o niskiej gęstości (LDPE) lub z polipropylenu (PP).

Podsumowując, zgodnie z obecną wiedzą, można stwierdzić, że konserwanty w preparatach okulistycznych nie są niezbędne do prawidłowego działania substancji czynnej, a mogą niestety powodować liczne zmiany niekorzystnie wpływające na stan gałki ocznej. Zmniejszenie liczby kropli zawierających środek konserwujący lub ich zupełne wyeliminowanie, zwłaszcza u pacjentów wymagających przewlekłego leczenia miejscowego, prowadzi do poprawy stanu klinicznego struktur gałki ocznej. Wprowadzenie na rynek systemów podawania kropli do oczu bez środków konserwujących w opakowaniach wielodawkowych poprawiło komfort stosowania nie tylko kropli nawilżających, ale też zwiększyło tolerancję kropli zawierających substancje czynne, np. krople antyhistaminowe, niesteroidowe krople przeciwzapalne, krople przeciwjaskrowe. Większość pacjentów leczonych z powodu jaskry to osoby starsze. Należy więc brać pod uwagę trudności, które mogą napotykać przy stosowaniu kropli ocznych. Ważne, aby lek był nie tylko skuteczny i dobrze tolerowany, ale też łatwy w aplikacji także dla osoby mogącej mieć kłopoty ze stawami czy problem z widzeniem. Podawanie leku w formie przyjaznej dla pacjenta zwiększa jego współpracę z lekarzem i skuteczność terapii.

Piśmiennictwo:

From the Gavin S. Herbert Eye Institute, University of California, Irvine (Dr Mosaed, Dr Minckler), and the Department of Preventive Medicine and Biostatistics, University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles (Ms Dustin)

^*Presenter.

Bold type indicates AOS member.

Ammar D.A., Kahook M.Y.: Effects of benzalkonium chloride- or polyquad-preserved fixed combination glaucoma medications on human trabecular meshwork cells. Mol. Vis. 2011; 17: 1806–1813.
Stewart W.C., Stewart J.A., Nelson L.A.: Ocular surface disease in patients with ocular hypertension and glaucoma. Curr. Eye Res. 2011; 36 (5): 391–398.
Baudouin C., Labbé A., Liang H., Pauly A., Brignole-Baudouin F.P.: Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog. Retin. Eye Res. 2010; 29(4): 312–334.
Baudouin C: Ocular surface and external filtration surgery: mutual relationships. Dev. Ophthalmol. 2012; 50: 64–78.
Lima de Faria N.V., Russ H.H., Rose P., Noronha L., Mello P.A., Montiani- Ferreira F. et al.: Conjunctival changes and inflammatory aspects in rabbits' conjunctivas induced by fixed combinations of prostaglandin analogues and timolol maleate. Ophthalmic. Inflamm. Infect. 2013; 3: 22.
Pisella P.J., Pouliquen P., Baudouin C.: Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br. J. Ophthalmol. 2002; 86 (4): 418–423.
Baudouin C.: Mechanisms of failure in glaucoma filtering surgery: a consequence of antiglaucomatous drugs? Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1996; 16 (1): 29–41.
Hong J, Bielory L. Allergy to ophthalmic preservatives. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;9(5):447-53.
Baudouin C. Allergic reaction to topical eyedrops. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Oct;5(5):459-63.
Farmakopea Polska X. LUMINA Grupa Wydawnicza, Warszawa 2014.
Kaur I.P., Lal S., Rana Ch., Kakkar S., Singh H.: Ocular preservatives: associated risks and newer options, Cutaneous and Ocular Toxicology, 2009, 28: 93–103. 
Jachowicz R.: Farmacja praktyczna. PZWL Warszawa 2007. 
Jachowicz R.: Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej. PZWL Warszawa 2013.
Kaarniranta K., Ropo A. Preferences and ease of use of preservative-free IOP-lowering eye drop containers: A comparison of two multi-dose bottles Clin. Invest. (Lond.) (2018) 8(1), 29–33.