Okulistyczne objawy przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i C

Lek. Wojciech Kaźmierski

Oddział Okulistyczny Szpitala Wojewódzkiego w Poznaniu

OKULISTYCZNE OBJAWY PRZEWLEKŁEGO ZAKAŻENIA WIRUSEM ZAPALENIA WĄTROBY TYPU B I C

Wprowadzenie

Wirus zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV), będący obecnie główną przyczyną zgonów wynikających z marskości wątroby na świecie, jest pararetrowirusem zawierającym podwójną nić DNA. W wyniku złożonego mechanizmu replikacji w komórkach docelowych gospodarza (głównie hepatocyty, ale także egzokrynowe i endokrynowe komórki trzustki oraz komórki nabłonkowe proksymalnych kanalików nerkowych) i odpowiedzi odpornościowej dochodzi do ostrego (0,5% nadostrego), przewlekłego zapalenia wątroby, marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, a także istotnych manifestacji pozawątrobowych (w tym okulistycznych). Szacuje się, że liczba zakażonych na świecie wynosi obecnie ponad 400 mln, odsetek ludności z pozytywnym antygenem powierzchniowym HBV (HBsAg) wynosi 1–20%. Polska jest krajem o średnim odsetku pacjentów HBsAg-pozytywnych (1–2% populacji), dzięki wprowadzonym w 1990 r. szczepieniom. Wyróżnia się trzy drogi transmisji wirusa:

- seksualną,

- parenteralną,

- perinatalną.

Najwyższa koncentracja HBV występuje we krwi, mniejsza w nasieniu, wydzielinie pochwowej, a także we łzach, moczu, kale, pocie i mleku (1).

Wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) jest patogenem o średnicy 55–65 nm należącym do rodziny Flaviviridae z genomem pod postacią pojedynczej nici RNA. Miejscem replikacji HCV są hepatocyty oraz leukocyty krwi obwodowej. Wątrobowe objawy zakażenia wirusem są podobne do HBV, jednak częściej zakażenie przechodzi w stan przewlekły. Również HCV powoduje zmiany funkcjonowania układu immunologicznego, co skutkuje licznymi objawami pozawątrobowymi. Liczba zakażonych na świecie wynosi obecnie ok. 170–200 mln (3% populacji), w Polsce ok. 730 tysięcy (1,5%). Drogi przenoszenia HCV są analogiczne do HBV, w Polsce 67–75% zakażeń związanych jest z wykonywaniem procedur medycznych, a tylko 6–7,5% z dożylnym stosowaniem narkotyków (2, 3).

Objawy okulistyczne zakażenia HBV i HCV

Aparat ochronny narządu wzroku

Trichomegalia

Pomimo że częstszym objawem niepożądanym terapii interferonem jest łysienie plackowate, zaobserwowano przerost rzęs i brwi, szczególnie w połączeniu z leczeniem rybawiryną, w przebiegu przewlekłego wirusowe zapalenie wątroby typu C (WZW C) z porfirią skórną późną (porphyria cutanea tarda – PCT) (4).

Zespół suchego oka

Nieprawidłowości wydzielania filmu łzowego są najczęstszą dolegliwością narządu wzroku pacjentów zakażonych przewlekle HCV (objawy podmiotowe kseroftalmii – 10%, przedmiotowe – 55%) i wynikają z ogniskowej infiltracji gruczołów łzowych przez limfocyty oraz z niedrożności dróg łzowych. Wykazano znamienną korelację czasu przerwania stabilności filmu łzowego (break up time – BUT) z zaawansowaniem zmian marskich wątroby chorych na WZW C, a także istotne różnice w wynikach testu Schirmera (ze znieczuleniem oraz bez niego) oraz klirensu fluoresceiny pomiędzy pacjentami zakażonymi HCV i grupą kontrolną. Nie wykazano przeciwciał anty-Ro i anty-La, natomiast zaobserwowano zmiany stężeń laktoferyny w filmie łzowym oraz obecność przeciwciał przeciw alfa-fodrynie u pacjentów z WZW C. Badaniem o najwyższej czułości w diagnostyce suchego oka pacjentów z HCV jest dakroscyntygrafia (5–7).

Pomimo wykazania markerów HBV (HBsAg) w filmie łzowym u chorych na przewlekłe WZW B istnieje mało doniesień o istotnym związku zakażenia z objawami zespołu suchego oka. Wykazano natomiast związek objawowego pierwotnego zespołu Sjögrena w przypadku koinfekcji HBV z wirusem zapalenia wątroby typu D (hepatitis D virus – HDV). Ekspresja antygenów HDV dodatnio koreluje ze zwiększeniem ogniskowych nacieków limfocytowych gruczołów łzowych oraz rozwojem przeciwciał anty-Ro (8–10).

Odcinek przedni gałki ocznej

Wrzód Moorena

Wrzód Moorena jest rzadkim schorzeniem, objawiającym się postępującym, obwodowym, miąższowym owrzodzeniem rogówki. Uważa się, że istotną rolę w patogenezie tego schorzenia pełni odpowiedź autoimmunologiczna. Szczególnie przypadki o ograniczonej odpowiedzi na leczenie zachowawcze wymagają diagnostyki ewentualnej choroby pierwotnej. Część doniesień wykazuje możliwy związek przewlekłego zakażenia HCV z obustronnym wrzodem Moorena. W części przypadków zaobserwowano regresję zmian rogówki po przeprowadzonym leczeniu przeciwwirusowym interferonem alfa-2b, z nawrotem owrzodzenia po zakończeniu terapii. Za powstanie wrzodu Moorena odpowiada prawdopodobnie krzyżowa reakcja antygenów istoty właściwej rogówki z antygenami HCV (mimikra), skutkująca zwiększoną sekrecją cytokin prozapalnych i przeciwciał (głównie IgA) w spojówce przy rąbku (11–14).

Martwicze zapalenie twardówki i obwodowe wrzodziejące zapalenie rogówki

Martwicze zapalenie twardówki może rozwijać się wtórnie do krioglobulinemii związanej z przewlekłym zakażeniem HCV. Istnieje doniesienie o pozytywnej odpowiedzi na skojarzone leczenie wysokimi dawkami prednizonu, cyklofosfamidu, pegylowanego interferonu alfa-2b i rybawiryny. Objawem ubocznym zastosowanej kortykosteroidoterapii było powstanie obwodowego owrzodzenia rogówki, którego postęp zatrzymano zwiększając dzienną dawkę cyklofosfamidu (15).

Odcinek tylny gałki ocznej

Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem

Wykazano związek przewlekłego zakażenia HBV z częstością występowania zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (age-related macular dystrophy – AMD). Istotne różnice statystyczne wykazano zarówno w częstości HBsAg (marker zakażenia przewlekłego) pomiędzy chorymi na AMD a grupą kontrolną (p < 0,001; OR = 2,736), jak i w częstości występowania przeciwciał przeciw rdzeniowemu antygenowi wirusa HBV (antibodies against hepatitis B virus core antygen – HBcAb – marker kontaktu pacjenta z wirusem) (p < 0,05; OR = 1,475) pomiędzy wyżej wymienionymi grupami. Możliwym mechanizmem rozwoju AMD u chorych serododatnich w kierunku HBsAg jest wzmożona sekrecja przeciwciał przeciw powierzchniowemu antygenowi HBV (antibodies against HBsAg – HBsAb) do płynu podsiatkówkowego w odpowiedzi na zawarty tam HBsAg i powodowanie lokalnej odpowiedzi zapalnej w naczyniówce i siatkówce, co może prowadzić do powstawania druz. Ponadto miejscowa odpowiedź zapalna może być potęgowana przez aktywację alternatywnej drogi dopełniacza w wyniku obniżonego stężenia składników C3 i C4 oraz czynnika H związanego z białkiem 1 na skutek zapalenia wątroby (16–20).

Retinopatia niedokrwienna związana z HCV

Retinopatia niedokrwienna związana z HCV jest częstą (31,8% zakażonych), czasem bezobjawową (22,2%) manifestacją zakażenia. W badaniu przedmiotowym stwierdza się krwotoczki w biegunie tylnym – rzadziej na obwodzie siatkówki – oraz kłębki waty. Prawdopodobną przyczyną niedokrwienia siatkówki są mikrozatory powstałe na skutek odkładania się kompleksów przeciwciał i dopełniacza oraz powstałej w ten sposób miejscowej reakcji zapalnej (21, 22).

Retinopatia związana z terapią interferonem alfa-2a, 2b oraz rybawiryną

Częstość retinopatii związanej z leczeniem interferonami (IFN) waha się w zależności od rejonu geograficznego i wynosi według piśmiennictwa 18–86% (najwyższy odsetek notuje się w Japonii). Obraz kliniczny pacjentów jest podobny do obrazu retinopatii związanej z HCV. Przebieg najczęściej jest bezobjawowy, a krwotoczki i kłębki waty znikają po zakończeniu terapii. Doniesienia sugerują odkładanie się kompleksów immunologicznych w naczyniach i bezpośrednią toksyczność IFN na komórki siatkówki neurosensorycznej (23–25).

Przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego (AION)

Kolejnym odnotowanym schorzeniem związanym z leczeniem IFN i rybawiryną jest AION. Ta komplikacja terapeutyczna może być jedno- lub obustronna i wymaga natychmiastowego przerwania ogólnej terapii antywirusowej. Odnotowano przypadek samoistnej regresji zmian nerwu II i obrzęku plamki zarówno w angiografii fluoresceinowej, jak i w optycznej tomografii koherentnej po zastosowaniu ogólnej steroidoterapii (26–28).

Przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego bez zapalenia tętnic (NAION)

Istnieje doniesienie o obustronnym NAION, w odstępie 6 miesięcy, u pacjentki chorej na przewlekłe WZW C, niebędącej w trakcie leczenia antywirusowego. Szczegółowa diagnostyka laboratoryjna wykazała jedynie podwyższone aktywności ALAT i AspAT oraz podwyższone stężenie HCV RNA, bez podwyższonych stężeń przeciwciał towarzyszących zakażeniu HCV mogących powodować zapalenie naczyń. Wdrożona terapia IFN i rybawiryną po roku nie spowodowała wycofania objawów NAION, pomimo normalizacji wiremii HCV (29).

Zakrzepica naczyń siatkówki

Zwiększenie wydzielania czynników prozakrzepowych, takich jak krioglobuliny, przeciwciała przeciwtarczycowe, przeciwjądrowy i anty-fosfolipidowe, podczas terapii HCV za pomocą IFN może powodować zakrzepicę naczyń siatkówki, jednak jest to rzadkie powikłanie (30).

Inne schorzenia odcinka tylnego związane z terapią HCV IFN i rybawiryną

Istnieją pojedyncze doniesienia o ziarniniakowym zapaleniu błony naczyniowej w przebiegu sarkoidozy indukowanej terapią INF oraz chorobie podobnej do zespołu Vogta–Koyanagiego–Harady, pod postacią ziarniniakowego zapalenia całej błony naczyniowej z wysiękowym odwarstwieniem siatkówki (31–33).

Podsumowanie

Zakażenie HBV i HCV, odpowiedź immunologiczna na wirusy oraz terapia przeciwwirusowa mogą powodować różne schorzenia okulistyczne, których znajomość pozwala na lepsze monitorowanie i leczenie pacjenta, a także ochronę personelu medycznego przed potencjalnym zakażeniem.

Piśmiennictwo:

1. Seeger Ch., Mason W.S.: Hepatitis B Virus Biology. Microbiol Mol Biol Rev. 2000; 64 (1): 51–68.

2. Strahotin C.S., Babich M.: Hepatitis C virus entry: molecular mechanisms and targets for antiviral therapy. Frontiers in Bioscience. 2009; 14 (8): 3274–3285.

3. Stępień M., Rosińska M.: Ogniska wirusowego zapalenia wątroby typu C w Polsce w latach 2003–2013. Procedury medyczne najczęstszą drogą przenoszenia zakażeń HCV. Przegl Epidemiol 2015; 69: 585–590.

4. Howaizi M.: Pegylated interferon-induced eyelid and eyebrow trichomegaly during chronic hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20 (12): 1945–1946.

5. Cacoub P. et al.: Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. Medicine (Baltimore). 2000; 79 (1): 47–56.

6. Gumus K. et al.: Evaluation of ocular surface damage and dry eye status in chronic hepatitis C at different stages of hepatic fibrosis. Cornea 2009; 28: 997–1002.

7. Nawito Z.et al.: Sicca complex among Egyptian patients with chronic hepatitis C virus infection. Clin Rheumatol. 2011; 30 (10): 1299–1304.

8. Temel A. et al.: Detection of hepatitis B surface antigen in aqueous humor. Acta Ophthalmol 1990; 68: 205–208.

9. Koksal I. et al.: Hepatitis B surface antigen in tears and aqueous humor: a comparative study of serum hepatitis B surface antigen levels. Ophthalmologica 1992; 204: 19–22.

10. Weller M.L. et al.: Hepatitis Delta Virus Detected in Salivary Glands of Sjögren’s Syndrome Patients and Recapitulates a Sjögren’s Syndrome-Like Phenotype in Vivo. Pathog Immun. 2016; 1 (1): 12–40.

11. Wilson S.E. et al.: Mooren’s corneal ulcer and hepatitis virus infection. N Engl J Med 1993; 329: 62.

12. Moazami G. et al.: Interferon treatment of Mooren’s ulcers associated with hepatitis C. Am J Ophthalmol. 1995; 119 (3): 365–366.

13. Wang Q.S. et al.: Chronic hepatitis C virus infection is not associated with Mooren’s ulcer. Eye (Lond). 2008; 22 (5): 697–700.

14. Houghton M. et al.: Molecular biology of the hepatitis C virus: implications of diagnosis, development and control of viral diseases. Hepatology 1991; 14: 381–388.

15. Kedhar S.R. et al.: Scleritis and peripheral ulcerative keratitis with hepatitis C virus-related cryoglobulinemia. Arch Ophthalmol. 2007; 125 (6): 852–853.

16. Roh M.I. et al.: Estimated Prevalence and Risk Factor for Age-related Maculopathy. Yonsei Med J. 2008; 49 (6): 931–941.

17. Shinohara T. et al.: S-antigen: from gene to autoimmune uveitis. Exp Eye Res. 1990; 50: 751–757.

18. Gangadharan B. et al.: Novel serum biomarker candidates for liver fibrosis in hepatitis C patients. Clin Chem. 2007; 53: 1792–1799.

19. Yates J.R. et al.: Complement C3 variant and the risk of age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2007; 9 (357): 553–561.

20. Vine A.K. et al.: Biomarkers of cardiovascular disease as risk factors for age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2005; 11: 2076–2080.

21. Abe T. et al.: Clinical characteristics of hepatitis C virus-associated retinopathy. Jpn J Ophthalmol. 1995; 39 (4): 411–419.

22. Agnello V. et al.: A role for hepatitis C virus infection in type II cryglobulinemia. N Engl J Med 1992; 327: 1490–1495.

23. Medhat E. et al.: Ophthalmological side effects of interferon therapy of chronic hepatitis C. Hepatobiliary Surg Nutr. 2016; 5 (3): 209–216.

24. Misiuk-Hojło M. et al.: Objawy oczne u chorych zakażonych wirusem C zapalenia wątroby (HCV). Przegl Epidemiol 2007; 61: 545–550.

25. Miyamoto K. et al.: Retinopathy in interferon alpha treatment. J Eye (Atarashii Ganka) 1993; 10: 497–500.

26. Kabbaj N. et al.: Anterior ischemic optic neuropathy complicating interferon alpha and ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterol Clin Biol 2009; 33: 115–117.

27. Wei Y.H. et al.: Anterior ischemic optic neuropathy associated with pegylated interferon therapy for chronic hepatitis C. Ocul Immun Inflamm 2009; 17: 191–194.

28. Jancoriene L. et al.: Transient visual loss in a hepatitis C patient treated with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin. Hepat Mon 2014; 14 (2): e15124.

29. Fodor M. et al.: Hepatitis C virus presumably associated bilateral consecutive anterior ischemic optic neuropathy. Eur J Ophthalmol 2008; 18 (2): 313–315.

30. Zandieh I. et al.: Retinal vein thrombosis associated with pegylated-interferon and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2006; 12: 4908–4910.

31. Rachitskaya A.V. et al.: Combined central retinal vein and central retinal artery occlusions and neovascular glaucoma associated with interferon treatment. Eur J Ophthalmol 2011; 22: 284–287.

32. Yan K.K. et al.: Sarcoidosis presenting with granulomatous uveitis induced by pegylated interferon and ribavirin therapy for Hepatitis C. Intern Med J. 2008; 38 (3): 207–10.

33. Al-Muammar AM et al.: Vogt-Koyanagi-Harada disease occurring during interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C virus infection. Int Ophthalmol 2010; 30: 611–613.