Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
Wykłady z okulistyki
Program edukacyjny
czytaj więcej
  • Prof. med. Marta Misiuk-Hojło<br> <br> Dr n.med Małgorzata Mulak

    Prof. med. Marta Misiuk-Hojło

    Dr n.med Małgorzata Mulak

    LEKI BEZ KONSERWANTÓW
    CZY JUŻ STANDARD W TERAPII JASKRY?
  • lek. Małgorzata Korda <br>

    lek. Małgorzata Korda

    Choroby oczu wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej

  • Dr Anna Zaleska-Żmijewska

    Dr Anna Zaleska-Żmijewska

    Nowoczesna terapia zachowawcza jaskry- leki bez konserwantów i różne metody ich aplikacji.

Choroby oczu wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej

Choroby oczu wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej

 

Lek. Małgorzata KORDA, dr Piotr WOBSZAL, lek. Agata MALINOWSKA

Oddział Okulistyczny Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Legnicy

 

Streszczenie

Wirus herpes simplex typu 1 (HSV-1) jest powszechnym patogenem, który zakaża znaczną większość populacji ludzkiej na świecie. Prowadzi to do rozwoju różnych chorób oczu, które skutkują upośledzeniem widzenia i ewentualną ślepotą. W niniejszym artykule omawiamy procesy patologiczne aktywowane przez infekcję HSV-1 w rogówce. Odpowiedź komórki gospodarza na HSV odgrywa ważną rolę w patogenezie zakażenia HSV gałki ocznej. Nowe terapeutyki ukierunkowane na interakcje komórek gospodarza z HSV mogą zapewnić dodatkowe opcje leczenia przeciwwirusowego i przeciwzapalnego.

 

Abstract

Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) is a ubiquitous pathogen that infects a large majority of the human population worldwide. This leads to the development of various ocular diseases, resulting in visual impairment and possible blindness. In this article, we discuss the pathological processes activated by corneal HSV-1 infection. The host cell response to HSV plays an important role in the pathogenesis of HSV infection in the eye. New therapies targeted at the host cell interactions with HSV may provide additional options for antiviral and anti-inflammatory treatment.

 

 

Wirus opryszczki zwykłej

Wirus herpes simplex typu 1 (HSV-1, herpes simplex virus type 1) to powszechny patogen, znany również jako ludzki herpeswirus typu 1 (HHV-1, human herpesvirus type 1), którym zakażona jest większość populacji ludzkiej na świecie. Co istotne, stanowi on jedną z infekcyjnych przyczyn pogorszenia widzenia i ślepoty rogówkowej w krajach rozwiniętych.

 

Epidemiologia

Wirus opryszczki pospolitej zbudowany jest z sześciokątnej otoczki i genomu po postacią liniowego 2-niciowego DNA. Istnieją dwa podtypy wirusa: HSV-1 i HSV-2, które bytują w większości zwojów nerwowych. HSV-1 częściej powoduje zakażenia powyżej talii, ze szczególnym powinowactwem do ust, twarzy i oczu, a HSV-2 poniżej talii, głównie w obrębie narządów płciowych, jednak oba wirusy mogą wywołać zapalenie w każdej z tych lokalizacji.

Zakażenie HSV następuje przez bezpośredni kontakt ze zmianami chorobowymi i wydzielinami osób zakażonych (zarówno objawowych, jak i bezobjawowych) [1, 2].

 

Pierwotne zakażenie oka

Pierwotne zakażenie, bez wcześniejszej ekspozycji na wirusa, następuje zazwyczaj w dzieciństwie drogą kropelkową lub przez kontakt bezpośredni. Dzięki przeciwciałom matczynym rzadko dochodzi do zakażenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, chociaż wyjątkowo u noworodków może wystąpić ciężka choroba ogólna. Pierwotne zakażenie HSV-1 u ludzi objawia się zwykle na skórze twarzy i błonach śluzowych unerwianych przez nerw trójdzielny. Często obserwuje się zapalenie górnych dróg oddechowych lub łagodną gorączkę [1, 2]. Wirus szerzy się z zakażonej skóry i błon śluzowych przez aksony nerwów czuciowych i inicjuje utajone zapalenie w zwojach czuciowych, np. w zwoju nerwu trójdzielnego, ale także w rogówce [3].

Początkowa infekcja oka może być łagodna. U dzieci może się rozwinąć łagodne zapalenie brzegów powiek i zapalenie spojówek o charakterze grudkowym, z powiększonymi przyusznymi węzłami chłonnymi. Objawem istotnym dla ustalenia rozpoznania są surowicze pęcherzyki na skórze i brzegach powiek. Pierwotne zakażenie jest zazwyczaj samoograniczające się [1, 2].

 

Zakażenie nawrotowe

Zakażenie HSV jest przyczyną reaktywacji utajonej postaci wirusa na zasadzie komórkowej i humoralnej reakcji immunologicznej [1].

HSV-1 powoduje trwające całe życie nawracające patologie bez wyleczenia, wyzwala procesy chorobowe, szczególnie w upośledzonej immunologicznie beznaczyniowej rogówce ludzkiej. Spekuluje się, że cząsteczka rezydująca w rogówce musi przechylać równowagę na korzyść stanów prozapalnych i proangiogennych obserwowanych w przypadku opryszczki, jak również nieherpetycznych dolegliwości rogówki. Zwraca się uwagę, że heparanaza (HPSE), enzym gospodarza, jest wyzwalaczem molekularnym dla wielu patologii związanych z zakażeniem HSV-1. W komórkach ludzkiego nabłonka rogówki infekcja HSV-1 podwyższa aktywność HPSE w sposób zależny od białka komórkowego zakażonego HSV-1 [3–5]. HPSE przenosi się następnie do jądra, aby regulować wytwarzanie cytokin, hamuje zamykanie ran, ułatwia rozprzestrzenianie się wirusa, a tym samym wytwarza toksyczne środowisko lokalne. Ostatnie doniesienia sugerują aktywację HPSE jako czynnika odpowiedzialnego za patogenezę wirusa i wymagają zwrócenia uwagi na to białko gospodarza i jego rolę w infekcji i innych zaburzeniach zapalnych [4].

Interakcje komórek gospodarza z HSV wyzwalają kaskadę zapalną odpowiedzialną nie tylko za eliminację wirusa, ale również, z powodu nacieku komórek zapalnych, za postępujące zmętnienie i bliznowacenie rogówki, a także za jej przerzedzenie, neowaskularyzację i utratę unerwienia [5].

 

Objawy herpetycznego zapalenia oka

 

Zapalenie brzegów powiek i spojówek

U pacjentów z nawrotowym zakażeniem jest klinicznie nie do odróżnienia od zakażenia pierwotnego. Zazwyczaj samoograniczające się.

 

Nabłonkowe zapalenie rogówki

Drzewkowate, geograficzne zapalenie jest wynikiem aktywnej replikacji wirusa.

Dolegliwości subiektywne: Ból, uczucie ciała obcego, światłowstręt, łzawienie, niewyraźne widzenie.

Objawy: Zajęcie nabłonka przez HSV charakteryzuje się występowaniem punktowatych zmian zapalnych nabłonka, które zlewają się w rozgałęzione drzewkowate owrzodzenie. Pęcherzykowate poszerzenia na brzegach owrzodzenia wypełnione są wirusami – barwią się różem bengalskim wtórnie do braku glikoprotein błony komórkowej i niedoboru mucyny wiążącej komórki. Dno owrzodzenia wybarwia się fluoresceiną z powodu utraty integralności komórkowej i osłabienia ścisłych połączeń międzykomórkowych. Drzewkowate zmiany zapalne mogą się zlewać w większe owrzodzenia geograficzne. Dodatkowo występuje obniżone czucie rogówkowe, przekrwienie rzęskowe i umiarkowane zapalenie spojówki. Po wygojeniu może się rozwinąć podnabłonkowe łagodne bliznowacenie.

 

Tarczowate zapalenie rogówki

Dokładna etiologia tarczowatego zapalenia rogówki jest kontrowersyjna. Może nią być zakażenie keratocytów lub komórek śródbłonka HSV albo reakcja nadwrażliwości na antygeny wirusowe w rogówce. Nie zawsze występuje owrzodzenie drzewkowate.

Dolegliwości subiektywne: Zamazane widzenie, czasem z efektem „halo”, dyskomfort i zadrażnienie oka, ale mniejsze niż w nabłonkowym zapaleniu rogówki.

Objawy: Obrzęk miąższowy, osady rogówkowe, pofałdowania błony Descemeta, pierścień immunologiczny Wessely’ego w istocie właściwej (złogi kompleksów antygenów wirusa i przeciwciał gospodarza). Może występować podwyższone ciśnienie śródgałkowe, obniżone czucie rogówkowe. W obrębie wygojonych zmian mogą być obecne przymglenia miąższowe w kształcie pierścienia oraz zmiany bliznowate pod nabłonkiem w istocie właściwej. Może występować unaczynienie rogówki powierzchowne i głębokie.

 

Miąższowe martwicze zapalenie rogówki

Jest rzadko występującym schorzeniem, do którego dochodzi po aktywnym namnażaniu wirusa w istocie właściwej, gdzie ważną składową jest układ immunologiczny. Obserwuje się martwicę miąższu i rozmiękanie z głębokim śródmiąższowym zmętnieniem. Nakładać się może zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej z osadami na śródbłonku. Rozwija się bliznowacenie, unaczynienie rogówki ze złogami lipidowymi.

 

Owrzodzenie neurotroficzne rogówki

Spowodowane jest nieprawidłową odbudową nabłonka rogówki w wyniku upośledzenia unerwienia rogówki, które może być nasilone przez toksyczne działanie leków. Nie goją się ubytki nabłonka, istota właściwa jest zmętniała, owrzodzenia stanowią wrota zakażenia bakteryjnego lub grzybiczego.

 

Opryszczkowe zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego

Ziarniniakowe lub nieziarniniakowe zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego może towarzyszyć miąższowemu martwiczemu zapaleniu rogówki lub występować niezależnie od niego. U pacjentów może występować podwyższone ciśnienie śródgałkowe z powodu zapalenia utkania beleczkowego, a także sektorowe ubytki nabłonka barwnikowego tęczówki. Wirus może zostać wyhodowany z płynu w komorze przedniej [1, 2].

 

Herpetyczne zapalenia pośredniej części gałki ocznej i bieguna tylnego

Do herpetycznych infekcji komory ciała szklistego i siatkówki dochodzi rzadko.

Objawy (najczęściej z przedniego odcina oka): Zapalenie rogówki, zapalenie błony naczyniowej, odczyn zapalny w komorze ciała szklistego, a na dnie oka zapalenie naczyń tętniczych i ich obliteracja, a także pełnościenne ogniska martwicy siatkówki. Do zajęcia plamki dochodzi bardzo rzadko. Czasem proces chorobowy dotyczy również nerwu wzrokowego [6].

 

Określenie wrażliwości układu nerwowego podczas ostrego i utajonego zakażenia wirusem opryszczki 1

Wirusy herpes simplex są neurotropowymi ludzkimi patogenami, które infekują peryferyjne neurony czuciowe gospodarza i powodują opóźnienie w ich obrębie. HSV-1 łatwo zaraża błonę śluzową twarzy, co może skutkować powstaniem utajonej infekcji w neuronach czuciowych zwojów trójdzielnych.

Podczas latencji wirus występuje w zwojach nerwów jako cykliczny episom związany z histonami z aktywną transkrypcją tylko z regionu kodującego transkrypt związany z latencją (LAT, latency-associated transcript). Region LAT jest związany z przeżywalnością neuronów, antyapoptozą, wirulencją, supresją transkrypcji, ustanowieniem i reaktywacją z latencji.

Od czasu utajenia HSV-1 może się reaktywować i powodować patologię obwodową po dalszym przemieszczaniu się po neuronach czuciowych. W rzadkich przypadkach HSV-1 migruje do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wywołuje opryszczkowe zapalenie mózgu (HSE, herpes simplex encephalitis), wyniszczającą chorobę OUN. Nie jest jasne, czy HSE jest wynikiem reaktywacji wirusa w obrębie zwoju trójdzielnego z bezpośredniej pierwotnej infekcji błony węchowej czy z innych zainfekowanych neuronów OUN. Nie są znane miejsca w mózgu podatne na ostrą infekcję. Bada się ekspresję genów litycznych HSV-1 podczas latencji i konsekwencje infekcji HSV-1 w długotrwałych obserwacjach neurologicznych na modelach zwierzęcych i u ludzi [7].

 

Diagnostyka laboratoryjna

Rozpoznanie etiologii opryszczkowego zapalenia oka zwykle można ustalić na podstawie charakterystycznych cech obrazu klinicznego. W diagnostyce przypadków nietypowych mogą być pomocne hodowle tkankowe i techniki wykrywania antygenów oraz metoda PCR [2].

 

Leczenie

Choroby wywołane przez HSV-1 leczy się analogami puryn lub pirymidyn, które wbudowują się w DNA wirusa. Acyklowir, gancyklowir i triflurydyna charakteryzują się niską toksycznością i podobną skutecznością działania. Idoksurydyna i widarabina są starszymi lekami, bardziej toksycznymi dla nabłonka rogówki.

Miejscowe leki przeciwwirusowe triflurydyna, acyklowir, widarabina, gancyklowir działają jednakowo. W Europie najczęściej stosuje się maść acyklowir 3% i żel gancyklowir 0,15%, 5 razy dziennie. Leki te działają wybiórczo na komórki nabłonka zawierające wirusy, dlatego są stosunkowo mało toksyczne i przenikają do istoty właściwej.

W terapii może się pojawić toksyczne działanie leku jako punktowate ubytki nabłonka rogówki, wirowate zmiany nabłonka, pęcherzykowe zapalenie spojówki lub okluzja punków łzowych.

Ogólna terapia doustna lekami przeciwwirusowymi wspomaga leczenie miejscowe, głównie u osób z obniżoną odpornością. Może też być alternatywą dla nieskutecznego leczenia miejscowego.

Terapię analogami puryn i pirymidyn można uzupełnić interferonem, jak i mechanicznym usunięciem zmian drzewkowatych nabłonka rogówki.

W przypadku tarczowatego zapalenia rogówki stosuje się miejscowo steroidy (deksametazon lub prednizolon), przy aktywnym owrzodzeniu nabłonka w połączeniu z intensywnie podawanymi lekami przeciwwirusowymi. Cyklosporyna 0,05% może wywierać korzystne działanie przy owrzodzeniu nabłonka oraz w przypadkach, w których należy ograniczyć steroidoterapię, np. przy steroidozależnym wzroście ciśnienia śródgałkowego.

Powolne ustępowanie lub częste nawracanie objawów zakażenia może świadczyć o oporności wirusa. W tych przypadkach skuteczne bywa połączenie dwóch leków miejscowych z doustnie podawanym walacyklowirem lub famcyklowirem [1].

Wirusowe zapalenie rogówki różni się od zapaleń bakteryjnych i grzybiczych tym, że często nawraca i jest powszechne w krajach rozwiniętych. HSV w przednim odcinku oka odpowiada za wiele powikłań w obrębie rogówki, takich jak bliznowacenie, przerzedzenie, neowaskularyzacja i ciężka utrata wzroku. W ramach badania Herpetic Eye Disease Study (HEDS) analizowano opryszczkową chorobę oczu przez prawie 20 lat. Wykazano znaczącą korzyść ze stosowania miejscowych kortykosteroidów i doustnego acyklowiru w przypadku tarczowatego zapalenia rogówki. Badanie HEDS II dowiodło, że doustny acyklowir zmniejsza nawrót wirusowego zapalenia rogówki typu herpes simplex mniej więcej dwukrotnie [8].

Uważa się, że nowsze leki, takie jak walacyklowir, cechują się lepszą dostępnością biologiczną niż acyklowir [9]. Ponadto opracowano szczepionki mające na celu zapobieganie powtarzającym się epizodom opryszczki. Wykazano, że nowe zabiegi chirurgiczne, np. sieciowanie i chirurgia refrakcyjna w obrębie rogówki, mogą narazić pacjentów na chorobę oczu wywołaną przez HSV [10].

W przeszczepach rogówki zagrożeniem jest odrzut przeszczepu z powodu nawrotu opryszczkowej choroby oka. Stosuje się miejscowe leki antywirusowe, które redukują reaktywację wirusa w nabłonku rogówki, ale są na tyle toksyczne w obrębie przeszczepu, że mogą opóźniać gojenie. Profilaktycznie stosuje się doustnie acyklowir, który korzystnie wpływa na przeżycie płatka przeszczepu [1].

Obecnie obowiązuje standard leczenia ocznego HSV ustanowiony przez HEDS. Jednak nowsze leki przeciwwirusowe mogą zapewnić lepszą zgodność, biodostępność, skuteczność, dawkowanie i tolerancję, aby zapobiec powikłaniom HSV, zmniejszyć występowanie nawrotów i skuteczniej leczyć martwicze zapalenie rogówki związane z HSV [10].

Obecne terapie przeciwwirusowe celują w replikację wirusa, aby zmniejszyć czas trwania choroby, nasilenie i występowanie nawrotów, ale istnieją ograniczenia dla tych czynników. Nowe terapie ukierunkowane na wirusowe wejście do komórek, syntezę białek, cytokiny zapalne i szlaki czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w modelach zwierzęcych stanowią obiecujące nowe podejście do leczenia nawracającego zapalenia rogówki HSV.

 

Podsumowanie

HSV-1 jest główną przyczyną ślepoty zakaźnej w rozwiniętym świecie. Zakażenie HSV może wystąpić w dowolnym miejscu w oku. Odpowiedź komórki gospodarza na HSV odgrywa ważną rolę w patogenezie zakażenia HSV gałki ocznej. Nowe leki ukierunkowane na te interakcje komórek gospodarza z HSV mogą zapewnić dodatkowe opcje leczenia przeciwwirusowego i przeciwzapalnego [5].

 

Piśmiennictwo:

  1. Kański J.J., Bowling B. Okulistyka kliniczna, wyd. 4. Wrocław: Elsevier Urban & Partner; 2013.
  2. Szaflik J. Choroby aparatu ochronnego oka i rogówki. Wrocław: Elsevier Urban & Partner; 2004.
  3. Kaye S., Choudharay A. Herpes simplex keratitis. Prog Retin Eye Res. 2006; 25(4): 355–380.
  4. Agelidis A.M., Hadigal S.R., Jaishankar D. i wsp. Viral activation of heparanase drives pathogenesis of herpes simplex virus-1. Cell Rep. 2017; 20(2): 439–450.
  5. Lobo A.M., Agelidis A.M., Shukla D. Pathogenesis of herpes simplex keratitis: the host cell response and ocular surface sequelae to infection and inflammation. Ocul Surf. 2019; 17(1): 40–49.
  6. Wong R.W., Jumper J.M., McDonald H.R. i wsp. Emerging concepts in the management of acute retinal necrosis. Br J Ophthalmol. 2013; 97: 545–552.
  7. Menendez C.M., Carr D.J.J. Defining nervous system susceptibility during acute and latent herpes simplex virus-1 infection. J. Neuroimmunol. 2017; 308: 43–49.
  8. Austin A., Lietman T., Rose-Nussbaumer J. Update on the management of infectious keratitis. Ophthalmology. 2017; 124(11): 1678–1689.
  9. Tsatsos M., MacGregor C., Athanasiadis I. i wsp. Herpes simplex virus keratitis: an update of the pathogenesis and current treatment with oral and topical antiviral agents. Clin Exp Ophthalmol. 2016; 44(9): 824–837.
  10. Kalezic T., Mazen M., Kuklinski E. i wsp. Herpetic eye disease study: lessons learned. Curr Opin Ophthalmol. 2018; 29(4): 340–346.

 

» Konferencje

» Newsy

Okulistyczny Festiwal Filmowy i Fotograficzny

Okulistyczny Festiwal Filmowy i Fotograficzny

Okulistyczny Festiwal Filmowy i Fotograficzny

» czytaj więcej
Numer bieżący | Opinie ekspertów | Archiwum kliniczne | Numery archiwalne | Ośrodki okulistyczne w Polsce | Redakcja | Prenumerata | Nowe książki okulistyczne | Konferencje okulistyczne | Książki okulistyczne | Czytelnia | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne | Temat miesiąca | Newsletter | RODO w służbie zdrowia | Choroby oczu wywołane przez wirusa opryszczki zwykłej