Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
Wykłady z okulistyki
Program edukacyjny
czytaj więcej
  • Dr n. med. Katarzyna Skonieczna<br> <br>mgr Małgorzata Patrzykont

    Dr n. med. Katarzyna Skonieczna

    mgr Małgorzata Patrzykont

    Presbyond LBV (Clearvu™) 
    przełomowa metoda korekcji prezbiopii
  • Dr n. med. Anna Groblewska <br>

    Dr n. med. Anna Groblewska

    Alergiczne zapalenie brzegów powiek

     wybrane zagadnienia

  • Lek. Judyta Krent

    Lek. Judyta Krent

    Pełzakowe zapalenie rogówki

Artykuł

LEKI BEZ KONSERWANTÓW – CZY JUŻ STANDARD W TERAPII JASKRY?

 
 
 
 
 
 
 









Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

LEKI BEZ KONSERWANTÓW – CZY JUŻ STANDARD W TERAPII JASKRY?

 

Wstęp


Konserwanty to substancje chemiczne dodawane do żywności, kosmetyków i leków, które zapobiegają rozwojowi grzybów, bakterii i wirusów, dzięki czemu zapewniają jałowość preparatów i przedłużają ich trwałość. W okulistyce środki konserwujące dodawane są do maści oraz kropli w opakowaniach wielodawkowych. Standardy Farmakopei Europejskiej są bardzo restrykcyjne. Do kategorii EP-2 (preparaty okulistyczne do stosowania miejscowego) mogą być zaliczone leki, które były badane pod kątem aktywności w stosunku do dwóch bakterii (Pseuedomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus) oraz dwóch grzybów (Candida albicans i Aspergillus brasiliensis) w testowanym roztworze. Pod koniec obserwacji ocenia się finałową redukcję koncentracji jednostek tworzących kolonię w badanym materiale (CFU, colony forming units) [1, 2].
 
 

Charakterystyka środków konserwujących najczęściej stosowanych w okulistyce i ich wpływ na narząd wzroku


Działanie przeciwdrobnoustrojowe środków konserwujących oparte jest na dwóch podstawowych mechanizmach: emulgacji (detergenty) oraz utleniania [2, 3].
Detergenty to substancje powierzchniowo czynne; zalicza się do nich chlorek benzalkonium, cetrymid czy Polyquad. Konserwanty nowszej generacji, takie jak Purite, Oxyd czy SofZia, są związkami utleniającymi. Sufraktanty (detergenty) niszczą ściany komórkowe bakterii przez przerwanie komponentu lipidowego w wyniku lizy komórek. Związki te działają niespecyficznie, ponieważ wykazują szeroką aktywność przeciw różnej klasy patogenom, ale także są toksyczne w stosunku do komórek ludzkich. Konserwanty utleniające („znikające konserwanty”) mają małe molekuły, dlatego mogą przenikać przez ściany mikrobów i niszczyć ich system enzymatyczny. Wykazują mniejszą toksyczność w stosunku do komórek powierzchni oka. Konserwant buforowany jonowo (system SofZia) opiera się na podobnej zasadzie działania jak system oksydacyjny. Jego składowe są wysoce reaktywne, a kontakt z powierzchnią oka bardzo krótki, dlatego rozpada się on po zetknięciu z filmem łzowym [2, 4].
Najczęściej stosowanym konserwantem jest chlorek benzalkonium (BAK). Pod względem chemicznym jest to kationowa, czwartorzędowa sól amoniowa, obecna w ponad 70% miejscowych leków okulistycznych. Stężenie w kroplach okulistycznych wynosi 0,015–0,02% [1–7]. BAK wykazuje wysoką efektywność mikrobiologiczną (łącznie z Acanthamoeba), zapewnia stabilność kropli, a jednocześnie ma ograniczoną przenikalność przez powłoki oczne. Badania radioizotopowe nie wykazały penetracji do ciała szklistego, ciała rzęskowego, tęczówki, stwierdzono tylko minimalną obecność w istocie właściwej rogówki [2, 4–6]. Związek ten gwarantuje jałowość leku, powoduje jednak znaczne zaburzenia powierzchni oka, opisywane w wielu doniesieniach naukowych. Zaburza strukturę filmu łzowego, powoduje zadrażnienie powiek oraz gałki ocznej, z dokuczliwymi objawami subiektywnymi pod postacią dyskomfortu, kłucia i pieczenia [1, 7]. W badaniach in vitro wykazano, że BAK indukuje apoptozę komórek. Stężenie 0,1–0,5% powoduje natychmiastowy stres oksydacyjny, z uwalnianiem markerów stanu zapalnego, a apoptozę komórek po 24 godzinach ekspozycji powodowało już stężenie 0,01% [2, 8]. Ostatnie badania na zwierzętach wskazują na możliwość penetracji do trabekulum, naczyniówki oraz nerwu wzrokowego. Toksyczne zmiany w beleczkowaniu spowodowane przez BAK mogą prowadzić do utrudnienia odpływu cieczy wodnistej [1, 2].
Polyquaternium-1 (Polyquad) jest kationowym polimerem, czwartorzędową solą amoniową, konserwantem typu detergentu, pochodną chlorku benzalkonium. Został wprowadzony jako konserwant do kropli okulistycznych alternatywny wobec BAK. Zapewnia przede wszystkim działanie przeciwbakteryjne oraz przeciwdrożdżakowe, z ograniczoną aktywnością przeciw innym grzybom i Acanthamoeba. Związek został opracowany w latach 80 XX w. przez firmę Alcon jako preparat do przechowywania soczewek [2, 4, 5]. Preparat jest znacznie mniej toksyczny w stosunku do powierzchni oka niż BAK, zmiana z BAK na Polyquad skutkowała znacznie większym procentem przeżywalności komórek spojówki i rogówki [4]. Jednak niektóre badania wykazały, że także ten konserwant zaburza integralność błon komórkowych oraz indukuje cytotoksyczność w komórkach powierzchni gałki ocznej [5].
Związki utleniające typu Purite są kombinacją dwutlenku chloru, chloranów i chlorynów, które po zetknięciu ze światłem rozpadają się na naturalne komponenty filmu łzowego. Wykazują szerokie działanie przeciwko drobnoustrojom oraz częściowo przeciwgrzybicze. Cechują się mniejszą toksycznością w stosunku do komórek powierzchni oka w porównaniu z BAK [2, 4].
System SofZia jest unikalną substancją konserwującą, w skład której wchodzi boran, sorbitol, glikol propylenowy i cynk, co zapewnia działanie przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze. Związek ten ulega rozkładowi po zetknięciu się z powierzchnią oka [2, 4].
 
 

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania preparatów okulistycznych bez konserwantów


Istnieją doniesienia, że środki konserwujące, poprzez rozszczelnianie połączeń komórkowych, mogą ułatwiać penetrację leku do gałki ocznej, na co wskazują prace doświadczalne na królikach z użyciem chlorku benzalkonium [9]. Nie znalazły one jednak potwierdzenia w innych badaniach. Porównanie działania tafluprostu z konserwantem i pozbawionego konserwantów nie wykazało istotnej różnicy w farmakokinetyce ani skuteczności tych dwóch rodzajów kropli [10]. Podobne wyniki uzyskali Uusitalo i wsp. [11], stwierdzając jednocześnie znacznie lepszą tolerancję leku bez konserwantów. Obserwacje dotyczące wpływu BAK na przenikalność leków dotyczyły nie tylko kropli jaskrowych. Analiza skuteczności i tolerancji niesteroidowych leków przeciwzapalnych z konserwantem i bez u pacjentów po operacji zaćmy wykazała podobną efektywność obu rodzajów leków, ale lepszy profil bezpieczeństwa opcji free [12, 13].
Jak widać z powyższego opisu, związki konserwujące spełniają kryteria aktywności przeciwustrojowej, jednak wszystkie, w większym lub mniejszym stopniu, działają toksycznie na tkanki oka. Wieloośrodkowe badania epidemiologiczne w Europie wykazały, że 47,6% pacjentów leczonych konserwowanymi preparatami jaskrowymi skarżyło się na ból, dyskomfort oraz pieczenie, a u 25,6% stwierdzono punktowate powierzchowne zapalenie rogówki [7]. Mając świadomość działań niepożądanych, środowiska naukowe podjęły działania mające na celu ograniczenie stosowania leków z konserwantami. Za słusznością takiego postępowania przemawia wiele badań.
Celem nieinterwencyjnego i obserwacyjnego badania przeprowadzonego przez Erba [14] była ocena skuteczności i bezpieczeństwa tafluprostu bez konserwantu u pacjentów z jaskrą i nadciśnieniem ocznym. Przeanalizowano formularze badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa przeprowadzonych wśród ponad 2000 pacjentów. U ponad 41% zmiana terapii na tafluprost była spowodowana nietolerancją poprzedniego leczenia, a u 25% niewystarczającą skutecznością. Po 6–12-tygodniowym okresie obserwacji uzyskano normalizację ciśnienia oraz bardzo wysoką lub wysoką satysfakcję pacjenta ocenianą w 5-stopniowej skali. Brak zadowolenia stwierdzono tylko u 1,8% pacjentów. Hommer i wsp. [15] po zmianie terapii z prostagladyny z konserwantem na tafluprost stwierdzili wydłużenie czasu przerwania filmu łzowego (BUT, breakup time) oraz zwiększenie jego grubości na podstawie pomiarów wykonywanych w pierwszym dniu oraz 4 i 12 tygodniu po zmianie terapii. Jednocześnie autorzy zaobserwowali podwyższenie wskaźnika jakości życia zależnego od zadrażnienia oka.
W wieloośrodkowym, naprzemianległym badaniu, które przeprowadzili Jaenen i wsp., uczestniczyła grupa 9659 pacjentów z jaskrą. Stosowanie kropli do oczu w wersji bez konserwantów wiązało się z istotną redukcją niekorzystnych objawów w porównaniu do kropli z konserwantami.
U pacjentów stosujących krople bez konserwantów występowało istotnie mniejsze nasilenie takich objawów jak ból, dyskomfort, uczucie ciała obcego czy przekrwienie [1].
 
W kolejnym wieloośrodkowym międzynarodowym prospektywnym badaniu dwóch grup pacjentów z jaskrą (leczonych latanoprostem z konserwantem oraz latanoprostem bez konserwantu) nie wykazano różnicy w efektywności między grupami, stwierdzono jednak znacznie lepszą tolerancję (mniejsze zadrażnienie spojówek i dyskomfort) w grupie chorych leczonych latanoprostem free [1].
Badano także efektywność i skuteczność dwóch rodzajów trawoprostu u chorych z jaskrą otwartego kąta. Jedna grupa, 187-osobowa, otrzymywała trawoprost bez BAK (z Polyquadem), a druga, licząca 185 osób, trawoprost-BAK. Po 3 miesiącach obserwacji stwierdzono, że nowa formuła trawoprostu wykazuje podobną efektywność hipotensyjną i bezpieczeństwo, dlatego może stanowić korzystną alternatywę dla trawoprostu konserwowanego chlorkem beznalkonium [16].
 
 

Dostępność i zastosowanie preparatów bez konserwantów


Najczęstszą postacią kropli bez konserwantów są opakowania jednodawkowe, są jednak dostępne także wersje w opakowaniach wielodawkowych (system ABAK i COMOD). W ostatnim czasie pojawił się nowy system, NOVELIA, stosowany między innymi w nowo wprowadzonych preparatach przeciwjaskrowych. Opakowania wielodawkowe są preferowane przez pacjentów, szczególnie przez osoby starsze, z ograniczeniami manualnymi. Biorąc pod uwagę fakt, że wśród pacjentów z jaskrą dominują osoby starsze, wielodawkowy aplikator, szczególnie w tej grupie chorych, wydaje się optymalnym rozwiązaniem.
Zastosowanie preparatów przeciwjaskrowych bez konserwantów u młodych, wcześnie zdiagnozowanych pacjentów również jest korzystne, gdyż osoby te mają w perspektywie długi czas leczenia i tym samym narażenia na negatywne działanie konserwantów [1].
Z zastosowania leków bez konserwantów najwięcej korzyści osiągają pacjenci:
⦁ ze zdiagnozowanymi uszkodzeniami powierzchni oka,
⦁ stosujący wiele miejscowych preparatów okulistycznych,
⦁ mający perspektywę długotrwałego leczenia,
⦁ u których w najbliższym czasie planowany jest zabieg chirurgii oka [4].
Podsumowanie
Tolerancja na konserwanty jest cechą osobniczą oraz zależną od schorzeń współistniejących. Choć niektórzy pacjenci nawet po wieloletniej terapii lekami konserwowanymi nie zgłaszają dolegliwości, w długofalowej perspektywie bardziej korzystne jest stosowanie wersji free. Rosnące zapotrzebowanie na leki wolne od konserwantów powoduje intensyfikację prac nad preparatami, które przy zachowaniu warunków skuteczności i jałowości będą jednocześnie jak najmniej toksyczne. Mając na uwadze, że nie istnieje „bezpieczny konserwant”, stosowanie kropli ich pozbawionych, szczególnie w terapii przewlekłej, powinno być standardem [1].
 

Piśmiennictwo:


⦁ Thygesen J. Glaucoma therapy: preservative-free for all? Clin Ophthalmol. 2018; 12: 707–717.
⦁ Tu E.Y. Balancing antimicrobial efficacy and toxicity of currently available topical ophthalmic preservatives. Saudi J Ophthalmol. 2014; 28(3): 182–187.
⦁ Mirza S., Johnson S. Efficacy and patient tolerability of travoprost BAK-free solution in patients with open-angle glaucoma and ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2010; 4: 877–888.
⦁ Bagnis A., Papadia M., Scotto R. i wsp. Antiglaucoma drugs: the role od preservative-free formulations. Saudi J Ophthalmol. 2011; 25: 389–394.
⦁ Paimela T., Ryhanen T., Kauppinen A. The preservative polyquaternium-1 increases cytoxicity and NF-kappaB linked inflammation in human corneal epithelial cells. Mol Vis. 2012; 18: 1189–1196.
⦁ European Glaucoma Society. Terminologia i wytyczne postępowania w jaskrze, wyd. 4. Savona: 2014.
⦁ Hollo G., Katsanos A., Boboridis K. Preservative-free prostaglandin analogs and prostaglandin/timolol fixed combinations in the treatment of glaucoma: efficacy, safety, and potential advantages. Drugs. Opublikowano online 1.12.2017.
⦁ Debbasch C., Brignole F., Pisella P.J. i wsp. Quaternary ammoniums and other preservatives contribution in oxidative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; (42): 642–652.
⦁ Okabe K., Kimura H., Okabe J. Effect of benzalkonium chloride on transscleral drug delivery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005; 46(2): 703–708.
⦁ Pellinen P., Lokkila J. Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost. Ophthalmic Res. 2009; 41(2): 118–122.
⦁ Uusitalo H., Kaarniranta K., Ropo A. Pharmacokinetics, efficacy and safety profiles of preserved and preservative-free tafluprost in healthy volunteers. Acta Ophthalmol Suppl. 2008; 242: 7–13.
⦁ Bodaghi B., Weber M.E., Arnoux Y.V. i wsp. Comparison of the efficacy and safety of two formulations of diclofenac sodium 0.1% eyedrops in controlling postoperative inflammation after cataract surgery. Eur J Ophthalmol. 2005; 15(6): 702–711.
⦁ Maca S.M., Amon M., Findl O. i wsp. Efficacy and tolerability of preservative-free and preserved diclofenac and preserved ketorolac eyedrops after cataract surgery. Am J Ophthalmol. 2010; 149(5): 777–784.
⦁ Erb C. Preservative free tafluprost 0,0015% in the treatment of patients with glaucoma and ocular hypertension. Adv Ther. 2011; 28(7): 575–585.
⦁ Hommer A., Schmidl D., Kromus M. i wsp. Effect of changing from preserved prostaglandins to preservative-free tafluprost in patients with glaucoma on tear film thickness. Eur J Ophthalmol. 2018; 28(4): 385–392.
⦁ Gandolfi S., Paderes T., Goldberg I. i wsp. Comparison of a travoprost BAK-free formulation preserved with polyquaternium-1 with BAK-preserved travoprost in ocular hypertension or open angle glaucoma. Eur J Ophthalmol. 2012; 22(1): 34–44.

 

» Konferencje

» Newsy

Okulistyczny Festiwal Filmowy i Fotograficzny

Okulistyczny Festiwal Filmowy i Fotograficzny

Okulistyczny Festiwal Filmowy i Fotograficzny

» czytaj więcej
Numer bieżący | Opinie ekspertów | Archiwum kliniczne | Numery archiwalne | Ośrodki okulistyczne w Polsce | Redakcja | Prenumerata | Nowe książki okulistyczne | Konferencje okulistyczne | Książki okulistyczne | Czytelnia | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne | Temat miesiąca | Newsletter | RODO w służbie zdrowia | Regulamin publikacji artykułów