WYTYCZNE DOTYCZĄCE RETINOPATII CUKRZYCOWEJ. cz. 2 - rozwinięcie

WYTYCZNE DOTYCZĄCE RETINOPATII CUKRZYCOWEJ. Część II
Obecne metody postępowania w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki obejmują laseroterapię, kortykosteroidoterapię miejscową, iniekcje preparatów anty-VEGF oraz witrektomię. Ze względu na istniejące ograniczenia każdej z metod coraz częściej zalecane jest leczenie skojarzone.

Makulopatia

Zgodnie ze stanowiskiem The Royal College of Ophthalmologists (RCO) retinopatia obejmująca obszar plamki jest określana oddzielnym terminem makulopatii cukrzycowej (diabetic maculopathy, DM). Według Polskiego Towarzystwa Okulistycznego (PTO), obecność płynu lub wysięków twardych w odległości 1 DD od centrum plamki definiuje cukrzycowy obrzęk plamki (diabetic macular edema, DME; pojęcie węższe niż DM). Według standardów prezentowanych przez International Council of Ophthalmology (ICO), do rozpoznania DME konieczna jest trójwymiarowa ocena obszaru dołka przy rozszerzonej źrenicy z wykonaniem „zdjęcia stereo” dna. Klinicznie znamienny DME (clinically significant macular edema, CSME) w ETDRS opisano jako obrzęk siatkówki zlokalizowany do 500 µm od dołeczka, wysięki twarde w obszarze do 500 µm z towarzyszącym pogrubieniem siatkówki, obrzęk siatkówki o średnicy ≥1 DD, jeśli którakolwiek jego część znajduje się w obszarze ≤ 1 DD od dołeczka. Prezentowana przez PTO klasyfikacja DME uwzględniająca morfologię zmian wyróżnia obrzęk ogniskowy, rozlany, cystoidalny oraz mieszany, natomiast pod względem etiologii: obrzęk niedokrwienny, wysiękowy, mieszany oraz spowodowany obecnością trakcji szklistkowo-siatkówkowych. ICO propaguje międzynarodową klasyfikację DME, uwzględniającą jako kryterium podziału odległość miejsca występowania wysięków twardych oraz pogrubienia siatkówki w tylnym biegunie od centrum dołeczka, wyróżniając tym samym DME łagodne (mild DME), średniozaawansowane (moderate DME) i ciężkie (severe DME).

Leczenie cukrzycowego obrzęku plamki

Obecne metody postępowania w przypadku DME obejmują laseroterapię (w tym laser ogniskowy, laser typu grid oraz podprogowy mikropulsowy laser diodowy), kortykosteroidoterapię miejscową, iniekcje preparatów anty-VEGF oraz witrektomię. Ze względu na istniejące ograniczenia każdej z metod coraz częściej zalecane jest leczenie skojarzone.

Laseroterapia

Zgodnie ze zmodyfikowanym protokołem ETDRS laseroterapia ogniskowa lub typu grid powinna być przeprowadzana w przypadku każdego mikrotętniaka znajdującego się w odległości 500–3000 µm od plamki. Stosowana wielkość pulsu to 50 µm, czas trwania 0,05–0,01 s. Podczas zabiegu zalecane jest uzyskanie lekkiego zszarzenia siatkówki bezpośrednio pod mikrotętniakiem, w przeciwieństwie do zbielenia samego mikrotętniaka. Laseroterapię typu grid wykorzystuje się na obszarze pogrubienia siatkówki w granicach 500–3000 µm ku górze i dołowi oraz 3500 µm skroniowo od plamki, przy czym nie jest zalecane laserowanie w odległości poniżej 500 µm od tarczy nerwu II. Odległość pomiędzy plamkami koagulacji wynosi 100 µm (2 plamki fotokoagulacji). W wytycznych RCO porównano zastosowanie podprogowego mikropulsowego laseru diodowego (micropulse laser, ML) z laseroterapią ogniskową czy typu grid według protokołu ETDRS. Wyższość laseroterapii mikropulsowej nad pozostałymi metodami polega na poprawie centralnej wrażliwości siatkówki (badanej mikroperymetrem). Ponadto jedynie przy zastosowaniu ML zachowana jest autofluorescencja siatkówki. Pomimo zalet ze względu na brak standaryzacji metody (ujednolicenie protokołu zabiegu) laser mikropulsowy nie jest szeroko stosowany i nie jest metodą preferowaną przez RCO. W zaleceniach ICO dopuszczane są większa średnica plamki koagulacji (50–100 µm), a także przy współwystępowaniu dużych obszarów niedokrwienia plamki ograniczenie wykonywanej laseroterapii tylko do obszaru pogrubionej siatkówki. Podawanymi przez PTO (zgodnie z zaleceniami Niemieckiego Towarzystwa Okulistycznego) wskazaniami do powtórnej laseroterapii ogniskowej lub typu grid są cechy niewystarczającej laseroterapii (przeciekające mikrotętniaki w obszarze uprzednio poddanym zabiegowi laserowemu) oraz odstęp od poprzedniego zabiegu co najmniej 13 tygodni. RCO oraz PTO zalecają kontrolę pacjentów z DME po laseroterapii raz na 3 miesiące.

Kortykosteroidoterapia miejscowa

Lekami obecnie stosowanymi do podaży miejscowej są triamcynolon (Kenalog), fluocynolon (Retisert, Iluvien) i deksametazon (Ozurdex). Żaden z wymienionych nie został w Polsce zarejestrowany do leczenia DME. Wytyczne RCO szczegółowo omawiają randomizowane badania nad zastosowaniem steroidów przy leczeniu DME. Nie stwierdzono przewagi doszklistkowego podania triamcynolonu nad laseroterapią, jednakże autorzy wskazują możliwość uwzględnienia triamcynolonu w leczeniu DME jako terapii ostatniej szansy dla oczu nieodpowiadających na laseroterapię. Porównując leczenie łączone triamcynolon/laser i ranibizumab/laser (laser podawany bezpośrednio lub z czasowym opóźnieniem), wykazano poza grupą pacjentów pseudofakijnych przewagę tej drugiej opcji terapeutycznej.
W leczeniu DMO wykazano skuteczność implantu wolno uwalniającego długo działający steroid fluocynolon. Steroidy o długim czasie działania cieszą się szerokim zainteresowaniem ze względu na możliwość rzadszego podawania leku, co w pewnych grupach pacjentów czyni je konkurencyjnymi w stosunku do terapii preparatami anty-VEGF.
PTO określa miejsce kortykosteroidów w leczeniu DME jako leczenie II lub III rzutu po doszklistkowych iniekcjach preparatów anty-VEGF oraz laseroterapii, natomiast wytyczne ICO dopuszczają możliwość doszklistkowego podania triamcynolonu w ciężkim DME u pacjentów pseudofakijnych. Należy uwzględnić występujące działania niepożądane steroidów, takie jak wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego czy zaćma. Wg zaleceń RCO, pacjenci po iniekcjach doszklistkowych kortykosteroidów lub założeniu implantu powinni być ściśle monitorowani pod względem ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Terapia anty-VEGF

Preparaty anty-VEGF stosowane w iniekcjach doszklistkowych w leczeniu DME obejmują: pegaptanib (Makugen; w dawkach 0,3 mg, 1,0 mg i 3,0 mg; wymieniony tutaj ze względów historycznych), ranibizumab (Lucentis; w dawkach 0,3 mg i 0,5 mg), bewacyzumab (Avastin; w dawkach 1,25 mg i 2,5 mg), aflibercept (Eylea; w dawkach 0,5 mg i 2 mg) oraz obecnie w trakcie badań III fazy inhibitory kinazy białkowej C (protein kinase C inhibitors, PKC inhibitors). Z grupy inhibitorów PKC jedynie ruboksystauryna dzięki randomizowanym badaniom prospektywnym (w tym PKC DRS2) została zaaprobowana przez FDA w zapobieganiu utracie widzenia u pacjentów z retinopatią cukrzycową; obecnie nie jest ona dostępna w praktyce klinicznej. Wyniki badań prowadzonych nad zastosowaniem poszczególnych preparatów w leczeniu DME szczegółowo opisuje w swoich wytycznych RCO.
Ranibizumab w dawkach 0,3 mg i 0,5 mg posiada potwierdzone względem placebo oraz laseroterapii (badania READ-2, RESTORE, RESOLVE, RISE, RIDE) korzyści stosowania oceniane na podstawie ostrości wzroku, jak i centralnej grubości siatkówki. Zarówno w badaniu READ-2, jak i RESTORE po odpowiednio 6 miesiącach i 12 miesiącach nie wykazano istotnych statystycznie różnic pomiędzy monoterapią ranibizumabem a jego skojarzeniem z laseroterapią. Opublikowane w 2010 r. badanie DRCR.‌net, porównujące zastosowanie ranibizumabu, triamcynolonu oraz laseroterapii w leczeniu DME, wykazało wyższą skuteczność skojarzenia ranibizumabu z jednoczesną lub opóźnioną (stosowaną 24 tygodnie po iniekcji) laseroterapią względem samej laseroterapii. Określane na podstawie badania ostrości wzroku wyniki porównywalne z uzyskanymi przy podawaniu ranibizumabu w skojarzeniu z laseroterapią (zarówno po roku, jak i po 2 latach obserwacji) uzyskano jedynie w podgrupie pacjentów pseudofakijnych przy terapii triamcynolonem (w dawce 4 mg) połączonej z laseroterapią. W omawianym badaniu w grupach pacjentów otrzymujących ranibizumab zaobserwowano również spowolnienie progresji retinopatii cukrzycowej.
Analizy stosowania bewacyzumabu w leczeniu DME wykazały jego wyższą skuteczność względem laseroterapii (badanie BOLT), przy czym nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy stosowanymi dawkami 1,25 mg i 2,5 mg (badanie PACORES). Badania porównujące skuteczność terapii łączonej bewacyzumab/triamcynolon względem monoterapii bewacyzumabem nie wykazały istotnych statystycznie różnic w poprawie ostrości wzroku oraz redukcji grubości siatkówki w obszarze plamki, jednak terapią skojarzoną poprawę uzyskiwano w krótszym czasie.
W przypadku afliberceptu (badanie DAVINCI) uzyskiwane wyniki leczenia (poprawa ostrości widzenia) są lepsze niż przy laseroterapii. Oceniano różne dawki leku (0,5 mg oraz 2,0 mg) oraz różne schematy terapeutyczne; najlepsze efekty zaobserwowano w przypadku podawania 2,0 mg preparatu co miesiąc.
Przy uwzględnieniu powyższych badań zalecenia zarówno RCO, PTO, jak i ICO są zbieżne. W przypadku CSME bez zajęcia centrum plamki rekomendowana jest fotokoagulacja laserowa, natomiast w przypadku zajęcia centrum wg RCO i ICO postępowanie jest zależne od ostrości wzroku, statusu soczewki wewnątrzgałkowej (własna czy sztuczna) oraz czasu trwania obrzęku i etiologii, np. trakcji szklistkowo-siatkówkowych. Brak pogorszenia lub niewielka zmiana ostrości wzroku stanowią wskazanie do fotokoagulacji. Przy trudnej lokalizacji alternatywą pozostaje wnikliwa obserwacja. W przypadku własnej soczewki i spadku visus leczeniem zalecanym jest podawanie preparatów anty-VEGF. Pseudofakia u pacjenta w obecności pogorszenia ostrości wzroku stanowi wskazanie do iniekcji doszklistkowych preparatów anty-VEGF lub triamcynolonu. W obu grupach (z własną soczewką, jak i sztuczną) możliwe jest skojarzenie opisanego postępowania z laseroterapią plamki. Wytyczne RCO dodatkowo uwzględniają wszczepienie implantu z fluocynolonem w przypadku braku odpowiedzi na inne leczenie. Długo trwający obrzęk plamki przy znacznym obniżeniu ostrości wzroku lub w przypadku niedokrwienia plamki powinien być poddany obserwacji. Przy potwierdzonej w OCT trakcji szklistkowo-siatkówkowej w obrębie plamki należy rozważyć witrektomię z podaniem (lub bez) preparatów anty-VEGF, kortykosteroidów albo (jeśli jest dostępna) mikroplazminy. Wg RCO pacjenci z początkową makulopatią bez CSME i retinopatią prostą mogą być kontrolowani z badaniem dna oka i wykonaniem badania OCT (z domeną spektralną, SD-OCT) co 4–6 miesięcy.
Zalecany przez RCO schemat podawania preparatów anty-VEGF obejmuje fazę nasycającą 4–6 iniekcji w miesięcznych odstępach (w wytycznych PTO ta faza składa się z 3 lub 4 iniekcji) oraz leczenie podtrzymujące podawane jedynie w przypadku wystąpienia wskazań (na podstawie ostrości wzroku i wyników OCT plamek). Początkowe miesięczne odstępy między kontrolami przy stabilnym stanie plamki można w drugim roku terapii stopniowo wydłużać do 3–4 miesięcy. Pacjenci niekwalifikujący się do iniekcji lub niewyrażający na nie zgody powinni mieć wykonaną laseroterapię plamki. PTO (tak jak Niemieckie Towarzystwo Okulistyczne) po fazie nasycającej zaleca uzależnienie dalszego postępowania od obecności „kryteriów dyskwalifikujących z leczenia” (stan morfologiczny plamki nierokujący poprawy funkcjonalnej, w tym makulopatia niedokrwienna lub najlepsza skorygowana ostrość wzroku, BCVA < 0,05), „sukcesu leczenia” (brak obrzęku w plamce w badaniu obrazowym lub BCVA ≥ 1,0) bądź „skuteczności leczenia” (udokumentowane w SD-OCT zmniejszenie obrzęku o 10% lub poprawa BCVA o co najmniej 1 linijkę w ciągu 3 miesięcy). W pierwszym przypadku zaleca się rezygnację z podawania preparatów anty-VEGF, w drugim przerwanie terapii i wykonanie raz na miesiąc badania kontrolnego, w trzecim natomiast 1–2 iniekcje w odstępach miesięcznych, przy czym przy braku dalszej poprawy rozważenie innych opcji terapeutycznych, w tym: zmianę preparatu, zmianę sposobu podania, przerwę w terapii.
W razie konieczności wznowienia terapii po przerwie PTO uzależnia schemat postępowania od jej długości. W przypadku przerwy w przedziale 2–24 miesiące zalecane są 2 kolejne iniekcje w odstępie miesięcznym, a następnie comiesięczne kontrole z podaniem preparatów anty-VEGF w zależności od stanu siatkówki. Przerwa w terapii trwająca ponad 24 miesiące jest wskazaniem do ponownego zastosowania fazy nasycającej.
W Polsce i w krajach Unii Europejskiej jedynym lekiem zarejestrowanym do podawania doszklistkowego w DME pozostaje ranibizumab, przy czym europejski panel ekspertów zaleca stosowanie ranibizumabu w monoterapii również u pacjentów ze spadkiem BCVA i lokalizacją poddołkową.

Wskazania do witrektomii

Wytyczne RCO podnoszą cele, jakim służy zabieg witrektomii, w tym: usunięcie zmętnień w ciele szklistym czy proliferacji włóknisto-naczyniowych, uzupełnienie laseroterapii obwodu siatkówki i bezpośredniej fotokoagulacji laserowej ciała szklistego, w niektórych wypadkach wykonanie krioablacji dalekiego obwodu siatkówki, uwolnienie trakcji szklistkowo-siatkówkowych powodujących ablację siatkówki, usunięcie błon nasiatkówkowych i inne.
W cukrzycy typu 2 pacjenci z retinopatią cukrzycową proliferacyjną i współwystępującym krwotokiem do komory ciała szklistego uzyskują lepsze wyniki przy wykonaniu zabiegu witrektomii do 3 miesięcy od pojawienia się krwotoku, wobec czego RCO zaleca wczesne wykonanie tego zabiegu.
Rozważenie wczesnej witrektomii z podaniem preparatów anty-VEGF według RCO jest zalecane w przypadku obecności ciężkiego wylewu do komory ciała szklistego, uniemożliwiającego przeprowadzenie laseroterapii, trwającego dłużej niż 1 miesiąc (ze względu na brak możliwości kontroli progresji makulopatii i retinopatii cukrzycowej). Powyższe postępowanie należy brać pod uwagę również przy odwarstwieniu siatkówki, nowotwórstwie naczyniowym na tęczówce lub w kącie przesączania, jaskrze cieni komórek (ghost cell glaucoma), wykazanych w czasie cotygodniowych kontroli pacjentów chorych na cukrzycę z wylewem do komory ciała szklistego. Wczesna witrektomia powinna być rozważona również w przypadku gęstego krwotoku przedplamkowego; można w tym przypadku podać na 1 tydzień przed planowanym zabiegiem preparaty anty-VEGF. Wskazania do witrektomii przy krwotoku przedplamkowym stanowią: znaczne obniżenie ostrości wzroku (np. w jedynym oku), niepowodzenie ustępowania krwotoku po dodatkowej laseroterapii u pacjentów z dobrą wcześniejszą odpowiedzią na panfotokoagulację lub podejrzenie obrzęku plamki występującego pod krwotokiem (może być leczony po usunięciu krwotoku). Zabieg witrektomii w trakcyjnym odwarstwieniu siatkówki według RCO jest zarezerwowany dla: zajęcia plamki, postępującego odwarstwienia siatkówki oraz trakcyjno-przedarciowego odwarstwienia siatkówki zagrażającego plamce. W ostatnim wymienionym przypadku zabieg jest wskazany, gdy ma miejsce znaczne obniżenie ostrości widzenia, odwarstwienie siatkówki postępuje lub gdy narasta rubeoza tęczówki (w miarę jak odwarstwiona siatkówka ulega niedokrwieniu). Pozostałe wskazania do wykonania witrektomii opisane w wytycznych RCO obejmują ciężkie rozległe proliferacje włóknistonaczyniowe (wielkości co najmniej 3 średnic tarczy nerwu II) oraz znaczną neowaskularyzację na tęczówce lub w kącie przesączania przy braku możliwości wykonania efektywnej panfotokoagulacji lub dodatkowej laseroterapii z powodu krwotoku do komory ciała szklistego (należy rozważyć endolaseroterapię).
Stosunkowo częste powikłanie po witrektomii z powodu gęstego krwotoku do ciała szklistego stanowi jaskra z cieniami komórek. Etiologia polega na blokowaniu siateczki beleczkowania przez występujące w krwotoku cienie erytrocytów tzw. erytroklasty. Jaskrę cieni komórek powinno się podejrzewać, gdy nie ma normalizacji ciśnienia wewnątrzgałkowego w ciągu 2–6 tygodni od zabiegu. RCO zaleca rozważenie wykonania rewitrektomii z usunięciem całej pozostałej krwi z komory ciała szklistego i komory przedniej w przypadku braku normalizacji ciśnienia wewnątrzgałkowego w 3. tygodniu po pierwotnym zabiegu. Zwykle filtracyjny zabieg przeciwjaskrowy nie jest wymagany.
Przy pozabiegowym krwotoku do komory ciała szklistego, nieustępującym w czasie 3–4 tygodni od zabiegu, wskazane jest rozważenie rewizji chirurgicznej z ewentualnym uzupełnieniem wcześniejszej laseroterapii.

Źródła

1. The Royal College of Ophthalmologists. Diabetic Retinopathy Guidelines. December 2012.
2. American Academy of Ophthalmology. Preferred Practice Pattern. Diabetic Retinopathy. October 2012.
3. Internatnional Council of Ophthalmology. ICO Guidelines for Diabetic Eye Care. February 2014.
4. American Academy of Ophthalmology. Podsumowanie założeń dla zalecanych algorytmów postępowania w praktyce klinicznej. Polskie tłumaczenie: dr n. med. Agnieszka Kudasiewicz-Kardaszewska i prof. dr hab. n. med. Zbigniew Zagórski. October 2012.
5. Polskie Towarzystwo Okulistyczne. Zasady postępowania w cukrzycowym obrzęku plamki. Grudzień 2013.
6. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postepowania u chorych na cukrzycę. 2013.