Lek. Bartosz Ścieszka

Oddział Okulistyczny Miedziowe Centrum Zdrowia w Lubinie

 Tkankowy aktywator plazminogenu i jego zastosowanie w okulistyce

Jego właściwości, podobnie jak i innych substancji enzymatycznych opisywanych w badaniach doświadczalnych i klinicznych, dają nadzieję na nowe, małoinwazyjne leczenie chorób narządu wzroku.

Specyficzna serynowa proteaza, jaką jest tkankowy aktywator plazminogenu (TPA), ma zdolność do przerywania wiązań peptydowych, w wyniku czego w obecności włóknika konwertuje plazminogen do aktywnej plazminy. Zwiększenie jego aktywności pobudza fibrynolizę i skutkuje nadmiernym krwawieniem, a jego niedobór sprzyja zakrzepicy i zatorom.

W okulistyce forma leku produkowana techniką rekombinacji DNA (rTPA) jest z powodzeniem stosowana w leczeniu krwotoków podsiatkówkowych oraz błon włóknikowych w komorze przedniej. W piśmiennictwie zaznacza się jego działanie w leczeniu zakrzepu żyły centralnej siatkówki (CRVO) oraz jej gałązek (BRVO), a także wylewów krwi do komory ciała szklistego. Zastosowanie znalazł w indukowaniu tylnego odłączenia ciała szklistego (PVD) przed chirurgią witreoretinalną oraz u pacjentów z trakcjami szklistkowo-siatkówkowymi.

Krwotoki podsiatkówkowe są głównie przyczyną neowaskularyzacji. Towarzyszą m.in. wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem czy wysokiej krótkowzroczności.

Ferrytyna z komórek krwi uszkadza fotoreceptory, fibryna zaburza fagocytozę odbywającą się w RPE, a krew wynaczyniona do przestrzeni podsiatkówkowej wytwarza barierę dla fizjologicznej wymiany metabolitów krew-siatkówka. W konsekwencji dochodzi do degeneracji siatkówki po mniej więcej 7 dniach.

Metodą mało inwazyjną i często stosowaną w świeżych krwotokach nieprzekraczających łuków naczyniowych jest obniżenie ciśnienia śródgałkowego (250 mg manitolu), doszklistkowe podanie gazu SF6 (0,4 cm³) wraz z rTPA (50 µg rTPA w 0,2 ml BSS) oraz ułożenie pacjenta po zabiegu w pozycji twarzą do dołu.

Postępowanie to, choć potwierdzone wieloma badaniami i przynoszące znaczne sukcesy terapeutyczne, dla wielu jest kontrowersyjne.

Fujikawa i wsp. z uniwersytetu medycznego Shiga w Japonii, porównując grupę pacjentów poddanych iniekcji rTPA z grupą drugą, której podawano rTPA i gaz finalnie, nie zauważyli dużej różnicy w BVCA (best-corrected visual acuity).

W podręczniku Chirurgia okulistyczna George’a L. Spaetha zasugerowano, że za główny sukces procedury odpowiada gaz, a rTPA mógłby być podawany dopiero w razie braku jego skuteczności.

Niejasności są związane z wielkością cząsteczki enzymu. Z jednej strony nie ma ona możliwości dyfuzji przez nieuszkodzoną siatkówkę, z drugiej mechaniczne jej rozciągnięcie przez wynaczynioną krew oraz mikrourazy mogą jej to ułatwiać.

C.A. Toth i S.F. Freedmann podają w wątpliwość całą procedurę, twierdząc, że nie dość, że rTPA nie przenika przez siatkówkę, to jeszcze gaz przesuwa skrzep razem z fotoreceptorami, powodując ich uszkodzenia.

Alternatywnym sposobem jest podanie rTPA pod siatkówkę podczas witrektomii. W ten oto sposób uzyskuje się upłynnienie skrzepu. Dalej pozostaje już tylko podanie gazu i czekanie na rezultaty. Technika ta, na pozór niezwykle skuteczna, nie jest pozbawiona powikłań w postaci  blizn siatkówki, nawrotów krwotoku czy tworzenia się błon nasiatkówkowych.

Podobne wykorzystanie iniekcji rTPA opisano w oczach po witrektomii tylnej z wewnętrzną tamponadą u pacjentów, u których doszło do formowania się wylewu przedsiatkówkowego. Wylew, który umiejscawiał się w przestrzeni między olejem a siatkówką, ulegał rozpuszczeniu już po paru godzinach od iniekcji.

Tkankowy aktywator plazminogenu występuje naturalnie w ciele szklistym i w cieczy wodnistej. Bierze on udział w fibrynolizie włóknika, powstającego podczas procesów zapalnych w obrębie oka.

Zabiegi takie jak usunięcie soczewki podczas chirurgii zaćmy mogą spowodować fluktuacje endogennego tPA, co z kolei przyczynia się do powstania zrostów włóknikowych.

Podanie 25 µg rTPA do komory przedniej rozpuszcza błony włóknikowe w czasie 1–7 dni, a pierwsze efekty mogą być widoczne już po mniej więcej godzinie.

Enzym stosowany jest również w leczeniu zrostów tylnych i błon włóknikowych powstałych po zapaleniu wnętrza gałki ocznej oraz w zapaleniu błony naczyniowej.

C.A. Skolnicki i wsp. podawali tPA do komory przedniej w celu rozpuszczenia błony włóknistej i przerwania zrostów tylnych u pacjentów z ostrym HLA-B27 dodatnim zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej, mogącym prowadzić w najbliższym czasie do bloku źrenicznego. We wnioskach sugerują, że jest to metoda bezpieczna i może uchronić pacjenta przed tragicznymi konsekwencjami.

Ciekawym wykorzystaniem  rTPA jest stosowanie go  po operacjach przeciwjaskrowych, w których doszło do obturacji implantu przez tworzące się złogi włóknika.

Rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu był badany również pod kątem leczenia zatorów i zakrzepów naczyń siatkówki oraz wylewów krwi do ciała szklistego.

W przypadku leczenia zatoru tętnicy siatkówki rTPA był podawany dożylnie. Ze względu na fakt, że do nieodwracalnego uszkodzenia siatkówki dochodzi po kilkudziesięciu minutach, najlepsze efekty były widoczne u pacjentów, u których interwencja nastąpiła w ciągu kilku godzin.

Ciekawszą metodę zaprezentowali okuliści wraz z kardiologami z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego. Kardiolodzy wprowadzali cewnik przez tętnicę udową aż do pozaczaszkowego odcinka żyły szyjnej wewnętrznej, następnie wprowadzili mikrocewnik tak, aby jego koniec osiągnął początkowy odcinek tętnicy ocznej. Przez mikrocewnik podawali rTPA w 5-minutowym wlewie. Pacjent, który około 2 godzin wcześniej doznał nagłej utraty wzroku w trakcie podawania leku, stopniowo zaczął go odzyskiwać.

W przypadku zakrzepów naczyń siatkówki stosowano wiele metod podania.

Iniekcji dożylnych szybko zaniechano z powodu powikłań ogólnoustrojowych.

Doszklistkowe podanie rTPA zostało uznane za procedurę łatwą i  bezpieczną.

Znowu jednak pojawiają się pytania o penetrację cząsteczki. Według A. Glacet-Bernard i wsp., wyniki anatomiczne nie różniły się istotnie od obserwowanych u pacjentów z naturalnym przebiegiem choroby, a końcowa ostrość wzroku wydawała się tylko trochę lepsza.

Podanie do żyły siatkówki podczas witrektomii, choć wiązało się z ryzykiem i przyniosło niewielki procent powikłań pod postacią krwotoków podsiatkówkowych czy odwarstwienia siatkówki, przez J.N. Weissa zostało uznane za metodę relatywnie bezpieczną.

Podanie podsiatkówkowe w okolicę nerwu wzrokowego nie przyniosło oczekiwanej poprawy ostrości wzroku.

W.-K. Min i wsp. podawali eksperymentalnie tPA do 25 gałek królików z wylewem do ciała szklistego, który był wywołany przez wstrzyknięcie 0,05 ml autologicznej krwi. Okazało się, że wylew w oczach  po iniekcji wchłaniał się szybciej w porównaniu z grupą kontrolną.

Właściwości rTPA zostały wykorzystane również w leczeniu trakcji szklistkowo-siatkówkowych. Niestety, działanie enzymu było skuteczne jedynie w przypadku niewielkich, słabych trakcji. Nie można też wykluczyć, że część trakcji uległa uwolnieniu samoistnie lub dzięki samej iniekcji. Autorzy zwracają uwagę na to, że na powodzenie terapii ma wpływ skład trakcji, czas trwania oraz obecność innych patologii, jak na przykład błona nasiatkówkowa, otwór w plamce czy AMD wysiękowe.

W pracy D. Raczyńskiej odnotowano, że u pacjentów, u których podawano rTPA, średnia grubość błony po 6 miesiącach istotnie zmalała w porównaniu z grupą kontrolną. Ustalona została także orientacyjna grubość błony witreoretinalnej, przy której można spodziewać się jej rozpuszczenia  (43,67 mikronów +/– 7,35).

Inną metodą wykorzystania rTPA w chirurgii witreoretinalnej było podawanie go w celu indukcji tylnego odłączenia ciała szklistego (PVD). Odłączenie ciała szklistego niesie ze sobą spadek obrzęku spowodowanego zamknięciem żyły środkowej siatkówki (CRVO) lub cukrzycowym obrzękiem plamki (DME). Idąc tym tropem, tkankowy aktywator plazminogenu podawano z pozytywnym skutkiem 8 miesięcy przed planowaną witrektomią.

Tkankowy aktywator plazminogenu w ostatnich latach na dobre zagościł na oddziałach okulistycznych. Jego wykorzystanie jest wyzwaniem nie tylko dla lekarzy, ale również dla firm farmaceutycznych, które stworzyłyby produkt sterylny, bezpieczny i relatywnie tani, a przede wszystkim dostępny w każdej chwili.

Jego właściwości, podobnie jak i innych substancji enzymatycznych opisywanych w badaniach doświadczalnych i klinicznych, są nadzieją na nowe, małoinwazyjne leczenie chorób narządu wzroku.