Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
Wykłady z okulistyki
Program edukacyjny
czytaj więcej
  • Janusz Czajkowski

    Janusz Czajkowski

    Współistnienie krótkowzroczności z nadciśnieniem ocznym lub jaskrą u ludzi młodych (do 40. r.ż.)

  • lek. Klaudia Ulfik

    lek. Klaudia Ulfik

    Zmiany obwodowe predysponujące do odwarstwienia siatkówki


  • lek. med. Michał Karaszewski

    lek. med. Michał Karaszewski

    COVID-19 Wybrane wytyczne opracowane przez Centra Kontroli i Prewencji Chorób i Światową Organizację Zdrowia

Lek. med. Krystian KISZA

Katedra i Klinika Okulistyki UM we Wrocławiu

 

 

 

 

Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego Lebera

 

Z pomocą chorym może przyjść terapia genowa. Materiał genetyczny podawany jest doszkliskowo, bezpośrednio na powierzchnię siatkówki 

Dziedziczna neuropatia nerwu wzrokowego (LHON, ang. Leber's hereditary optic neuropathy) została po raz pierwszy opisana w 1871 r., przez Theodore’a Lebera,  jako schorzenie które charakteryzuje się gwałtowną obustronną utratą wzroku, występującą głównie u młodych mężczyzn. Przez długi czas uważano, że jest to choroba sprzężona z chromosomem X, o częściowej penetracji. Dopiero w 1988 r. Wallece i wsp. odkryli, że jest to schorzenie które, powodowane jest zmianami w DNA mitochondrialnym (mtDNA), czyli tak zwaną chorobą mitochondrialną.

 

W okulistyce, poza Dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera, chorobami mitochondrialnymi są między innymi: zespół przewlekłej postępującej zewnętrznej oftalmoplegii (CPEO, ang. chronic progressive external ophthalmoplegia), Zespół Kearnsa-Sayre'a (KSS, ang. Kearns-Sayre syndrome) oraz Neurogenna miopatia z ataksją i zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki (NARP, ang. neuropathy, ataxia, and retinitis pigmentosa).

 

Mitochondria to organella komórek eukariotycznych, które, występują w nich w liczbie od kilku do kilkuset tysięcy. Regulują niektóre etapy cyklu życiowego komórki oraz współuczestniczą w procesach syntezy hemu, sterydów i energii cieplnej. Jednak ich główną funkcją jest proces wytwarzanie energii pod postacią wysokoenergetycznych wiązań chemicznych (ATP), głównie za sprawą reakcji fosforylacji oksydacyjnej. Z tego powodu zaburzenia w funkcjonowaniu mitochondriów najczęściej skutkują defektami tkanek o wysokim zapotrzebowaniu energetycznym takich jak układ nerwowy czy mięśnie szkieletowe.

 

W każdym mitochondrium znajduje się od 2 do 10 cząsteczek kolistego dwuniciowego DNA o długości 16569 par zasad, w których zapisane są informacje o 37 genach kodujących miedzy innymi białka odpowiedzialne za reakcje redoks na poziomie mitochondrialnym.

 

Mutacje w mtDNA są znacznie częstsze niż w DNA jądrowym z powodu braku białek histonowych oraz dużego narażenia na wolne rodniki związane z niemal ciągłym reakcjami utleniania i redukcji. Są to przeważnie mutacje punktowe, najczęściej delecje. Mogą one być przekazywane z pokolenie na pokolenia jak i powstać de novo.

 

Przy czym mutacje w mtDNA mogą być obecne tylko w pewnym odsetku mitochondriów. Jest to tak zwane zjawisko heteroplazmi. Odsetek mitochondriów z daną mutacją może wynosić od 0% do 100%. Jego wartość ma istotne znaczenie dla wystąpienia objawów klinicznych danego schorzenia i dla LHON wynosi on około 80%. Skutkiem tego około 50% mężczyzn z rozpoznanymi mutacjami powodującymi LHON nie prezentuje żadnych objawów choroby. 

 

mtDNA dziedziczony jest w linii żeńskiej, ponieważ przekazywane potomstwu mitochondria znajdują się w komórkach jajowych. Plemniki natomiast tracą mitochondria we wczesnych etapach embriogenezy. Oznacza to że, genom mitochondrialny wraz z ewentualnymi mutacjami przekazywany jest przez matkę.

 

Mimo dziedziczenia mutacji przez potomstwo obu płci, częściej LHON występuje u mężczyzn, a przebieg choroby jest u nich znacznie cięższy niż u płci żeńskiej (tab. 1.)

 

 

 

Ryzyko utraty wzroku w %

MUTACJA

G11778A

T14484C

RODZEŃSTWO

 

Brat

25

28

Siostra

8

5

POTOMSTWO SIOSTRY

 

Siostrzeniec

41

30

Siostrzenica

17

3

KUZYNOSTWO

 

Kuzyn

30

19

Kuzynka

7

4

Tab. 1. Dziedziczenie mutacji genomu mitochondrialnego przez potomstwo obojga płci

 

Przypuszcza się, że poza czynnikami środowiskowymi, takimi jak palenie tytoniu odpowiadać za to mogę  zmiany w genomie pozamitochondrialnym, ponieważ przeważająca część białek obecnych w mitochondriach jest kodowana przez genom jądrowy. Zmiany w mtDNA mogą być wywołane przez defekty genów jądrowych odpowiedzialnych za strukturę czy regulację funkcji tych białek.

 

Obecnie znanych jest ponad 30 mutacji punktowych odpowiedzialnych za LHON. Wszystkie mutacje dotyczą genów kodujących białka biorące udział w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym, z czego 3 najczęstsze mutacje (ponad 95% wszystkich przypadków LHON) dotyczą białek wchodzących w skład dehydrogenazy NADH. (tab. 2.) Oprócz częstości występowania różnią się one też ciężkością uszkodzenia funkcji mitochondriów a co za tym idzie stopniem upośledzenia widzenia.

 

MUTACJACZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA
G11778A(69%),
T14484C(14%)
G3460A(13%)

                              Tab. 2. Najczęstsze mutacje mitDNA odpowiedzialne za LHON        

 

LHON jest najczęściej występującą chorobą mitochondrialną u człowieka.

 

Prowadzi ona do ostrej lub podostrej, bezbolesnej utraty centralnego widzenia. Występuje głównie u mężczyzn w 2. lub 3. dekadzie życia, chociaż odnotowano przypadki LHON u pacjentów poniżej 10. i powyżej 70. r. ż.  

Pierwsze objawy, mogące zwiastować nadejście choroby to: rozmazywanie się lub zachodzenie mgłą pola widzenia oraz dyschromatopsje. Zmiany występują najpierw w jednej, następnie w obu gałkach ocznych.  Objawy narastają na przestrzeni tygodni prowadząc do ślepoty w kilka miesięcy od ich wystąpienia.

 

Postępująca utrata widzenia jest wynikiem wybiórczej degeneracji komórek zwojowych siatkówki w obrębie tarczy nerwu wzrokowego oraz ich aksonów.

Ryc. 1. Obraz dna oka pacjenta z dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera. Uwagę zwraca kręty pzrebieg naczyń siatkowki.

 

We wczesnej fazie, procesy degeneracyjne obejmują drobne włókna pęczka tarczowo-plamkowego. W okresie przedobjawowym, poprzedzającym nagłą utratę widzenia, mogą wystąpić w  badaniu oftalmoskopowym: mikroangiopatia okołoplamkowa, krętość naczyń w centralnej części siatkówki, teleangiektazje  w obrębie kapilar oraz obrzęk warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL, ang. retinal nerve fiber layer). Należy pamiętać, że opisane powyżej zmiany nie zawsze poprzedzają początek choroby, często są obecne tylko przejściowo i w końcu mogą być obserwowane również u osób zdrowych.

 

Zazwyczaj już na początku fazy ostrej, pacjent posiada ubytki w kwadrantach skroniowych warstwy włókien nerwowych przy prawidłowo zachowanym pierścieniu nerwowo-siatkówkowym w pozostałych sektorach. Postęp choroby doprowadza do atrofii nerwu wzrokowego przez niszczenie włókien nerwowych we wszystkich kwadrantach. Warto pamiętać, że u ok. 30 % pacjentów w ostrej fazie choroby oftalmoskopowo nie stwierdza się zmian.

 

LHON mogą towarzyszyć: paraliż, dystonia, obwodowe neuropatie, zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym oraz nieprawidłowości w budowie układu kostnego.

 

Rozpoznanie Dziedzicznej neuropatii nerwu wzrokowego Lebera stawia się głównie na podstawie wywiadu oraz objawów prezentowanych przez chorych.

 

Ostrość wzroku pacjenta dotkniętego LHON może wahać się od 0.8 (20/25) do liczenia palców przed okiem. Najczęściej oscyluje w granicach 0.2 (20/100) i jest podobna dla obu oczu. Utrata światłopoczucia pojawia się niezwykle rzadko.

 

Bardzo często występuje zaburzenie widzenia barwnego. Odruch źreniczny jest zachowany. W badaniu pola widzenia często występuje mroczek centroceklany. W badaniu OCT grubość warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL) może być  zwiększona z powodu zastojów w przepływie aksoplazmy we wczesnej fazie choroby. Natomiast w późnej fazie grubość RNFL jest najczęściej obniżona z powodu utraty włókien. W angiografii fluoresceinowej nie stwierdza się żadnych charakterystycznych zmian. Badania elektrofizjologiczne takie jak elektroretinogram i wzrokowe potencjały wywołane (VEP) mogą posłużyć do oceny funkcji siatkówki i nerwu wzrokowego, która będzie zaburzona w drugim przypadku.

 

Potwierdzeniem rozpoznania w niejasnych przypadkach jest przeprowadzenie  badań genetycznych na obecność jednej z trzech najczęściej występujących w tym schorzeniu mutacji w DNA mitochondrialnym. LHON od innych neuropatii nerwu wzrokowego takich jak: Zanik nerwu wzrokowego typu Kjera czy Zaniku nerwu wzrokowego dziedziczony autosomalnie recesywnie, odróżnia głównie wieloletnie postępujący charakter tych chorób oraz występowanie w pierwszych latach życia.

 

Neuropatia toksyczna występuje natomiast głównie u alkoholików i  palaczy tytoniu a związana jest z ekspozycją na toksyny takie jak cyjanki czy nikotynę oraz niedobory białka i witamin z grupy B. Utrata wzroku postępuje powoli na przestrzeni lat.

 

Neuropatię spowodowaną etambutolem występuje u osób leczonych na gruźlicę.

 

Obecnie nie ma żadnego skutecznego leczenia, które skutkowałoby znaczną poprawą widzenia tudzież opóźnieniem postępującego zaniku włókien nerwu wzrokowego. Próby podawania dużych dawek sterydów okazały się niezadowalające. Podawania Konezymu Q10 (CoQ) oraz długoterminowe terapie wysokich dawek witaminy C oraz ryboflawiny również nie przyniosły spodziewanych rezultatów.

 

Z pomocą chorym na dziedziczną neuropatię nerwu wzrokowego Lebera może przyjść terapia genowa, która jest przyszłością terapii w medycynie. Już teraz jest obecna na poziomie badań naukowych i testów klinicznych mających na celu leczenie chorób o podłożu genetycznym oraz związanymi z nimi dysfunkcjami narządów.  

 

W porównaniu z większością narządów i tkanek, ludzkie oko posiada wiele cech, które sprawiają, że jest ono dobrym kandydatem do leczenia za pomocą terapii genowej. Jego niewielkie rozmiary, położenie oraz względna izolacja pozwalają na dostarczenie odpowiedniej ilości zmodyfikowanego materiału genetycznego w wymagające tego miejsce bez dużego ryzyka zawleczenia go do innych niewymagających interwencji tkanek. Poza tym, większość komórek, które mogłyby być beneficjentami ocznej terapii genowej, to komórki nie podlegające podziałom. Fakt ten zmniejsza prawdopodobieństwo potencjalnej onkogenezy.

 

Obecnie najbardziej skutecznymi nośnikami materiału genetycznego są wirusy. W doświadczeniach z transferem genów do wnętrza gałki ocznej najlepiej sprawdzają się wektory w postaci rekombinowanego wirusa towarzyszącego adenowirusom (AAV, adeno-associated virus). AAV to niewielkich rozmiarów, dwuniciowy DNA wirus, który nie powoduje żadnej znanej ludzkiej choroby. Jego zalety to: niska toksyczność, niska immunogenność oraz wysoka żywotność przenoszonego, przez niego, materiału genetycznego. Wektory AAV mogą przenosić zawarty w nich materiał do różnego rodzaju komórek takich jak: komórki nabłonka barwnikowego siatkówki, komórki fotoreceptorowi, komórki Muller’a oraz komórki zwojowe siatkówki.

 

Wadami AAV są  niewielka pojemność „wkładu genowego” oscylująca w granicach 5 tysięcy par zasad, możliwego stanu zapalnego w miejscu podania oraz wspomniane wyżej ryzyko onkogenezy.

 

Żeby zwiększyć efektywność działania materiał genetyczny podawany jest doszklistkowo, bezpośrednio na powierzchnię siatkówki. Istotny jest również odpowiedni dobór sekwencji promotorowej, która odpowiada za rozpoczęcie transkrypcji DNA.

 

W ostatnich czasach za pomocą transferu genowego przy udziale AAV udało się naprawić nieprawidłowo działający enzym z mitochondriów  komórek pobranych od chorych na LHON, w warunkach in vitro. Mimo że brzmi to bardzo obiecująco, optymizm powinien być umiarkowany. Pomijając problemy techniczne, takie jak właściwości wektorów oraz efektywność podawania materiału genowego w miejsca docelowe, podejmowane obecnie próby leczenia schorzeń narządu wzroku za pomocą terapii genowej w przypadku LHON mogą nie nastąpić szybko. Powodem jest niejednorodność zmian genetycznych, które obejmują dużą liczbę mutacji oraz różną ich ekspresje, od całkowitej ślepoty po przebieg bezobjawowy.

 

„Przegląd Okulistyczny” 2010, nr 1 (33), s. 1-2.

 

» Konferencje

» Polecamy

Numer bieżący | Opinie ekspertów | Forum kliniczne | Numery archiwalne | Ośrodki okulistyczne w Polsce | Redakcja | Prenumerata | Nowe książki okulistyczne | Konferencje okulistyczne | Książki okulistyczne | Czytelnia | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne | Temat miesiąca | Newsletter | RODO w służbie zdrowia | Regulamin publikacji artykułów