xxxArtykuł

Lek. Anna Fizia-Orlicz

Prof. dr hab. n. med. Marta Misiuk-Hojło, Katedra i Klinika okulistyki UM we Wrocławiu

Martwicze herpetyczne infekcje siatkówki

Należą one do bardzo rzadkich schorzeń siatkówki, które z uwagi na szybki przebieg i możliwe powikłania wymagają bardzo szybkiej diagnozy i włączenia właściwego leczenia. Jednak nawet w przypadku zahamowania procesu zapalnego powikłania mogą pojawić się wiele miesięcy po pierwotnej infekcji, dlatego pacjenci muszą podlegać regularnym kontrolom okulistycznym.

Do martwiczych herpetycznych infekcji siatkówki zaliczamy ostrą martwicę siatkówki (acute retinal necrosis, ARN) i postępującą zewnętrzną martwicę siatkówki (progressive outer retinal necrosis, PORN) [8]. Są one bardzo rzadkimi, lecz niebezpiecznymi wirusowymi retinopatiami. Z uwagi na szybki przebieg kliniczny powyższych schorzeń i ryzyko poważnych powikłań ważne jest jak najwcześniejsze podjęcie odpowiednich działań diagnostycznych i terapeutycznych. ARN diagnozujemy zazwyczaj u osób immunokompetentnych, z kolei PORN u pacjentów będących w immunosupresji. Patogenami odpowiedzialnymi za rozwój martwiczych zapaleń siatkówki są wirusy Herpes: wirus opryszczki typ 1 i 2 (HSV-1, HSV-2), wirus półpaśca (VZV), cytomegalowirus (CMV) i wirus Ebsteina-Barr (EBV) [1].

Ostra martwica siatkówki

Ostra martwica siatkówki (acute retinal necrosis, ARN), zwana również zapaleniem błony naczyniowej typu Kirisawa, została pierwszy raz opisana w 1971 r. przez Akira Urayama w Japonii. Nazwa powstała na cześć profesora Naganori Kirisawa, który pełnił w tamtym okresie funkcję profesora Kliniki Okulistyki na Uniwersytecie w Tohoku [1]. Natomiast termin acute retinal necrosis wprowadzili w 1976 r. Martenet, a w 1978 r. Young i Bird [2,  4]. ARN jest bardzo rzadkim schorzeniem, które występuje z częstotliwością około 1/,5–2 miliona osób na rok [2, 3]. Choroba ta dotyka głównie młodych immunokompetentnych dorosłych. Nie zaobserwowano korelacji z płcią bądź rasą [1].

Etiologia

Czynnikami odgrywającym główną rolę w patogenezie choroby są wirusy grupy Herpes, takie jak Varicella zoster virus (VZV) (50–80% przypadków) oraz Herpes simplex virus typ 1 i 2 (HSV-1, HSV-2), przy czym VZV i HSV-1 spotyka się głównie u starszych pacjentów, a HSV-2 u osób młodych i dzieci (1–4).Wśród bardzo rzadkich patogenów wymieniane są cytomegalowirus (CMV) i wirus Epsteina-Barr (EBV) [1, 2, 4].
Rozwój choroby wiąże się z reaktywacją wirusa, który pozostawał w uśpieniu w zwojach nerwowych po infekcji pierwotnej. Obecnie do czynników ryzyka rozwoju choroby zaliczamy ogólną steroidoterapię, w wywiadzie herpetyczne zapalenie mózgu oraz zabiegi neurochirurgiczne, półpaśca, w tym postać jego oczną, ospę wietrzną, opryszczkę [3]. Ponadto większe ryzyko rozwoju ARN wiąże się z obecnością antygenów HLA-DQw7 (fenotyp Bw62)  i -DR4 u rasy kaukaskiej w USA, a antygenów HLA-Aw33, -B44, -DRw6 u Japończyków, z kolei obecność HLA-DR9 wiąże się  z piorunującym przebiegiem choroby [1, 2].

xxxArtykuł

Objawy

Rozpoznanie choroby opiera się głównie na obrazie klinicznym. Pacjent zazwyczaj zgłasza się do okulisty z powodu obniżonej ostrości widzenia, niewielkiego bólu, światłowstrętu i zaczerwienienia oka [3]. Podczas badania odcinka przedniego możemy zaobserwować zapalenie nadtwardówki lub twardówki, osady i zroszenia na śródbłonku rogówki, a także odczyn zapalny w komorze przedniej mogący odpowiadać zapaleniu błony naczyniowej ziarninującemu lub nieziarninującemu. Z kolei oglądając tylny odcinek, odnotowujemy odczyn zapalny w komorze ciała szklistego, zapalenie naczyń tętniczych często z ich całkowitą obliteracją, a także pełnościenne ogniska martwicy siatkówki z czasem się zlewające, a szerzące się głównie obwodowo. Do zajęcia plamki dochodzi bardzo rzadko. Czasem procesem chorobowym objęty jest również nerw wzrokowy [1].

W 1994 r. Komitet Wykonawczy Amerykańskiego Stowarzyszenia Błony Naczyniowej opracował kryteria diagnostyczne obowiązujące do dnia dzisiejszego. Uwzględniają one:

– pojedyncze lub mnogie ogniska martwicy siatkówki zlokalizowane obwodowo,

– szybką progresję w razie braku wdrożenia leczenia przeciwwirusowego,

– obwodowe rozprzestrzenianie się zmian,

– angiopatia obliteracyjna (zmiany dotyczą głównie naczyń tętniczych),

– odczyn zapalny w komorze przedniej i komorze ciała szklistego [5].

Przebieg choroby i powikłania

W przypadku ARN wczesne postawienie diagnozy i włączenie odpowiedniego leczenia jest bardzo ważne. Jednak mimo uzyskania regresji zmian zapalnych siatkówki i ciała szklistego nadal pozostaje bardzo duże zagrożenie rozwoju powikłań.

Najczęściej, bo aż w 50–75% przypadków spotykamy się z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki, do którego zazwyczaj dochodzi w przeciągu początkowych 6 miesięcy. Ponadto może rozwijać się zanik nerwu wzrokowego, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk plamki, hipotonia, rubeoza, przewlekłe zapalenie ciała szklistego, błona przedsiatkówkowa, a także prawdopodobny jest nawrót infekcji po zakończeniu leczenia [1, 3].
Wystąpienie zmian w drugim oku spotyka się w zależności od źródła u około 10–33% chorych, najczęściej w ciągu początkowych 6 tygodni, trzeba jednak pamiętać o możliwości rozwoju ARN w oku towarzyszącym wiele lat po infekcji pierwotnej. W związku z przypadkami ARN obuocznego powstało w 1978 r. określenie BARN (bilateral ARN). Ryzyko obuocznej infekcji można zniwelować przez szybkie wdrożenia leczenia przeciwwirusowego [1, 2].

Diagnostyka różnicowa

ARN musimy różnicować między innymi z bakteryjnymi i grzybiczymi zapaleniami siatkówki bądź wnętrza gałki ocznej, cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki, toksoplazmozą, kiłą, PORN, sarkoidozą, gruźlicą, chorobą Behçeta i chłoniakiem wewnątrzgałkowym [1, 2].

Ryc. 2. Obrzęk tarczy nerwu II u pacjenta

z ARN (zbiory Kliniki Okulistyki USK

we Wrocławiu)

Ryc. 3. Obliteracja naczyń tętniczych

u pacjenta z ARN (zbiory Kliniki Okulistyki

USK we Wrocławiu)

Diagnostyka laboratoryjna

Chociaż obraz kliniczny jest bardzo istotny w stawianiu właściwej diagnozy, to dzięki badaniom laboratoryjnym jesteśmy w stanie określić etiologię schorzenia i w lepszy sposób opracować strategię terapeutyczną.
Ostatnimi laty najistotniejsze stało się badanie PCR płynu komorowego pobranego drogą paracentezy lub ciała szklistego uzyskanego poprzez wykonanie diagnostycznej witrektomii [1]. Z reguły wystarcza ok. 0,02–0,05 ml materiału [2]. Zazwyczaj już w ciągu 1 tygodnia otrzymujemy wynik badania PCR, który jest bardzo ważny w procesie diagnostycznym i wdrożeniu odpowiedniego leczenia [1].
Wcześniej, a także obecnie w przypadku braku dostępu do pracowni PCR można określić poziom przeciwciał przeciw określonym wirusom w płynie komorowym lub szklistce oraz w surowicy, a także ogólny poziom przeciwciał klasy IgG w materiale pobranym z oka i w surowicy [1, 2]. Otrzymane wyniki pozwalają na wyznaczenie współczynnika Goldmana-Witmera, tzw. indeksu przeciwciał (antibody index, AI).
AI = (miano przeciwciał w bioptacie / miano przeciwciał w surowicy) / (poziomi IgG w bioptacie / poziom IgG w surowicy)

Wartość AI na poziomie > 2–3 wskazuje na produkcję przeciwciał w oku objętym infekcją. Wady tej metody wiążą się z faktem, że do znaczącego wzrostu przeciwciał dochodzi dopiero po mniej więcej 1–2 tygodniach, jest stosunkowo duża liczba wyników fałszywie negatywnych, a poziom przeciwciał często jest zaburzony u pacjentów w immunosupresji [2].
Ponadto do metod diagnostycznych zaliczamy wysyłanie pobranego materiału na posiew i wykonywanie już coraz rzadziej biopsji siatkówki [1].

Leczenie

Podczas gdy postawienie diagnozy z reguły nie nastręcza większych trudności, już określenie odpowiedniego planu terapeutycznego jest o wiele bardziej złożonym zadaniem.

Terapia przeciwwirusowa ogólna

W początkowym okresie jeszcze przed uzyskaniem wyników laboratoryjnych najważniejsze jest określenie, czy obraz kliniczny przemawia za infekcją HSV lub VZV, czy też CMV. W pierwszym przypadku leczeniem z wyboru jest acyklowir, stosuje się także walacyklowir i famcyklowir,  natomiast w przebiegu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki podstawowymi lekami są gancyklowir i walgancyklowir [2].
Terapię zazwyczaj rozpoczyna się od acyklowiru stosowanego dożylnie w dawce 10–15 mg/kg 3 razy dziennie przez okres 1–2 tygodni, by następnie kontynuować leczenie za pomocą acyklowiru doustnie w dawce 400–800 mg 5 razy dziennie przez okres 2–4 miesięcy.
Alternatywą do powyższej terapii są podawane wyłącznie doustnie walacyklowir 1–2 g 3 razy dziennie oraz famcyklowir 500 mg 3 razy dziennie, cechujące się bardzo dobrą biodostępnością po podaniu doustnym i znoszące konieczność hospitalizacji [1, 2, 4]. Brak odpowiedzi na leczenie może świadczyć o oporności wirusa na lek, zbyt małej dawce stosowanego leku lub o etiologii CNV.
W przypadku ARN wywołanego przez CMV podajemy dożylnie gancyklowir 500 mg 2 razy dziennie lub walgancyklowir doustnie w dawce 900 mg 2 razy dziennie przez 3 tygodnie, a następnie 450 mg 2 razy dziennie [2].
W przypadku występowania oporności na acyklowir i gancyklowir stosuje się dożylnie foskarnet lub cydofowir [2].
W trakcie kuracji acyklowirem, walacyklowirem, gancyklowirem, cydofowirem oraz foskarnetem należy kontrolować funkcję nerek. W przypadku kuracji gancyklowirem dodatkowo wykonujemy kontrolną morfologię z uwagi na ryzyko neutropenii [1, 2].

Terapia przeciwirusowa doszklistkowa

Dodatkowo do leczenia ogólnego w przypadkach ARN o ciężkim przebiegu, a także u dzieci i w przypadkach oporności VZV na acyklowir stosuje się foskarnet lub gancyklowir w postaci iniekcji doszklistkowych. Foskarnet stosujemy w dawce 2,4 mg/0,1 ml co tydzień, gancyklowir zaś w dawce 2 mg/0,1 ml 2–3 razy w tygodniu. U pacjentów z ARN o etiologii CMV ponadto można rozważyć użycie implantu doszklistkowego z gancyklowirem (Vitrasert), który uwalnia lek przez okres 8 miesięcy [1, 4].

Steroidoterapia

W przypadkach nasilonego odczynu zapalnego w komorze ciała szklistego, surowiczego odwarstwienia siatkówki obejmującego plamkę czy zajęcia procesem zapalnym tarczy nerwu wzrokowego wskazane jest wdrożenie ogólnej steroidoterapii. Zalecany jest prednizolon w dawce 0,5 mg/kg/dzień w 24–48 godzin po włączeniu leczenia przeciwwirusowego [1, 3].

Leczenie miejscowe

Do leczenia odczynu zapalnego w odcinku przednim zalecany są 1% prednizolon i 1% tropikamid lub 1% atropina, a w przypadku podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego odpowiednie krople [1].

Laseroterapia

Wykonywanie fotokoagulacji siatkówki dystalnie do granicy aktywnych zmian celem zapobiegania odwarstwieniu siatkówki jest kontrowersyjne, jednak wielu badaczy, jeżeli jest wystarczający wgląd w dno oka, zaleca tę procedurę [1, 3]. 

Leczenie operacyjne

W przypadku odwarstwienia siatkówki, które jest najczęstszym powikłaniem w przebiegu ARN, najlepsze efekty przynosi witrektomia z jednoczasową lensektomią, laseroterapią i podaniem gazu lub oleju. Niestety, w niektórych przypadkach, zazwyczaj gdy procesem chorobowym objęte są plamka lub nerw wzrokowy, mimo uzyskania bardzo dobrych efektów anatomicznych, nie dochodzi do poprawy ostrości widzenia. W literaturze brak jednoznacznej opinii na temat korzyści przeprowadzania tzw. profilaktycznej witrektomii [1]. Niektóre doniesienia mówią o skutecznym zapobieganiu odwarstwieniu siatkówki poprzez wykonanie witrektomii w oczach ze zmianami martwiczymi nieprzekraczającymi średniego obwodu [6].

Inne

Z uwagi na zajęcie naczyń czasem dołącza się do leczenia aspirynę w dawce 100 mg [1, 6].

xxxArtykuł

Ryc. 1. Martwica obwodowej siatkowki

u pacjenta z ARN (zbiory Kliniki Okulistyki

USK we Wrocławiu)

Ryc. 4 i 5. Waskulopatia i ogniskowe strefy martwicy siatkowki u pacjenta z ARN (zbiory Kliniki Okulistyki USK we Wrocławiu)

xxxArtykuł

Postępująca zewnętrzna martwica siatkówki

Postępująca zewnętrzna martwica siatkówki (Progressive Outer Retinal Necrosis, PORN) po raz pierwszy została opisana w 1990 r. przez Fostera [7]. Obecnie spotyka się również nazwę postępująca martwica siatkówki (Progressive Retinal Necrosis, PRN) oraz varicella zoster virus retinitis [11]. PORN jest postacią martwicy siatkówki o piorunującym przebiegu [4].

Etiologia

Tak jak w przypadku ARN, PORN wiąże się również z reaktywacją uśpionej infekcji, przede wszystkim VZV. Jednak w przeciwieństwie do ARN schorzenie to diagnozowane jest wyłącznie u osób będących w stanie immunosupresji [7]. Choroba ta dotyczy pacjentów z HIV, rozpoznanym AIDS, ale również po przeszczepach narządów, z białaczką, chłoniakiem nieziarniczym czy też w trakcie chemioterapii [4, 11]. U osób z PORN często spotykamy się z koinfekcją HIV i VZV [2]. PORN jest drugą najczęstszą infekcją oportunistyczną u pacjentów z AIDS, zaraz po cytomegalowirusowym zapaleniu siatkówki [10].

Objawy i przebieg

Pacjenci zgłaszają się do okulisty z powodu zaburzeń widzenia, jednak w przeciwieństwie do ARN nie podają bólu [10]. W początkowym okresie objawy zazwyczaj są w jednym oku. W badaniu okulistycznym odcinek przedni cechuje się znacznie mniejszym odczynem zapalnym niż w przebiegu ARN. Główne różnice dotyczą przede wszystkim ciała szklistego, które cechuje się minimalnym wysiękiem zapalnym. Z kolei wieloogniskowe kremowo-żółte homogenne nacieki siatkówkowe występujące początkowo w zewnętrznych warstwach siatkówki stopniowo zlewają się i doprowadzają w krótkim okresie do pełnościennej martwicy siatkówki. Zmiany te w przeciwieństwie do ARN oprócz obwodu dotyczą również bieguna tylnego [7]. Do zajęcia plamki dochodzi stosunkowo szybko. Ponadto bardzo rzadko proces zapalny dotyczy naczyń krwionośnych [8]. Czasem widoczne są głównie wokół naczyń obszary o wyglądzie tzw. pękniętej ziemi, co jest związane z procesem oczyszczania z tkanki martwiczej i z tworzeniem pozapalnych blizn [9, 10]. Proces chorobowy może obejmować również tarczę nerwu wzrokowego. Przebieg choroby jest bardzo gwałtowny i często nawet mimo wprowadzonego niezwłocznie leczenia prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia siatkówki i otworopochodnego odwarstwienia siatkówki [9].

Leczenie

W przypadku podejrzenia PORN terapię rozpoczyna się również od acyklowiru dożylnie, ale w znacznie większej dawce, nawet 20 mg/kg 3 razy dziennie. Stosuje się również dożylnie foskarnet 60 mg/kg 3 razy dziennie [9, 10], a także gancyklowir w dawce 10 mg/kg 2 razy dziennie. Z uwagi na zwiększone dawki leków pacjent w trakcie kuracji musi przyjmować duże ilości płynów; należy przy tym kontrolować u niego funkcję nerek.
Ponadto jednoczasowo można podawać w iniekcjach doszklistkowych acyklowir 0,2 mg/0,1 ml, gancyklowir lub foskarnet.
Z powodu nieznacznego odczynu zapalnego w komorze ciała szklistego i znikomego zajęcia naczyń bardzo rzadko stosuje się steroidy ogólnie oraz leki przeciwpłytkowe.
W przypadku pacjentów z poziomiem limfocytów CD4+ < 50/mm³ dodatkowo niezbędne jest włączenie terapii HAART (highly active antiretroviral therapy, wysoce aktywna terapia przeciwwirusowa), która ma na celu podniesienie ilości CD4+ do poziomu, który umożliwia bezpieczne odstawienie leków. Niektóre publikacje mówią o poziomie > 100/mm³. Opisywano również rzadsze przypadki odwarstwienia siatkówki u osób objętych terapią HAART [11].
Ryzyko nawrotu ostrej fazy zapalenia jest największe w momencie przechodzenia z terapii dożylnej na doustną, a także w przypadku zmniejszania dawek leku. Z tego powodu niektórzy pacjenci muszą stale otrzymywać podtrzymujące leczenie przeciwwirusowe [9].

Podsumowanie

Prowadzenie pacjentów z ARN i PORN jest trudne i stanowi wyzwanie dla lekarza okulisty.  ARN i PORN należą do bardzo rzadkich schorzeń siatkówki, które z uwagi na szybki przebieg i możliwe powikłania wymagają bardzo szybkiej diagnozy i włączenia właściwego leczenia. Obecnie standardem pozostaje systemowe leczenie przeciwwirusowe, wykonywanie zaś profilaktycznie laseroterapii siatkówki bądź witrektomii pozostaje dyskusyjne. Wyniki dostępnych obecnie badań laboratoryjnych pozwalają zweryfikować ustalony plan leczenia. Niestety, mimo intensywnego leczenia bardzo często dochodzi do przedarciowego odwarstwienia siatkówki. Dzięki przeprowadzeniu witrektomii mimo uzyskania bardzo dobrych efektów anatomicznych końcowa ostrość widzenia bardzo często pozostaje na bardzo niskim poziomie z powodu nieodwracalnego uszkodzenia siatkówki, niedokrwiennej neuropatii bądź zaniku nerwu wzrokowego. Należy również pamiętać, że nawet w przypadku zahamowania procesu zapalnego powikłania mogą pojawić się wiele miesięcy po pierwotnej infekcji, dlatego pacjenci muszą podlegać regularnym kontrolom okulistycznym.

Piśmiennictwo

1. Wong R.W., Jumper J.M., McDonald H.R., Johnson R.N., Fu A., Lujan B.J., Cunningham E.T. Jr. Emerging  concepts in the management of acute retinal necrosis. Br J Ophthalmol 2013; 97: 545–552.
2. Rautenberg P., Hillenkamp J., Grančičova L., Nölle B., Roider J. and Fickenscher H. Virus Diagnostics and Antiviral Therapy in Acute Retinal Necrosis (ARN), Antiviral Drugs – Aspects of Clinical Use and Recent Advances, Dr. Arbuthnot P.(Ed.), 2012: ISBN: 978-953-51-0256-4, InTech, DOI: 10.5772/34141.from: http://www.intechopen.com/books/antiviral-drugs-aspects-of-clinical-use-and-recent-advances/virus-diagnostics-and-antiviral-therapy-in-acute-retinal-necrosis-
3. Muthiah M.N., Michaelides M., Child C.S., Mitchell S.M. Acute retinal necrosis: a national population-based study to assess the incidence, methods of diagnosis, treatment strategies and outcomes in the UK. Br J Ophthalmol 2007; 91: 1452–1455.
4. Tam P.M.K., Hooper C.Y., Lightman S. Antiviral selection in the management of acute retinal necrosis. Clinical Ophthalmology 2010; 4 :11–20.
5. Holland G.N. Standard diagnostic criteria for the acute retinal necrosis syndrome. Executive Committee of the American Uveitis Society. Am J Ophthalmol 1994; 117: 663-667.
6. Ishida T., Sugamoto Y., Sugita S., Mochizuki M. Prophylactic vitrectomy fot Acute Retinal Necrosis. Jpn J Ophthalmol 2009; 53: 486–489.
7. Tran T.H.C., Rozenberg F., Cassoux N., Rao N.A., LeHoang P., Bodaghi B. Polymerase chain reaction analysis of aqueous humour samples in necrotizing retinitis. Br J Ophthalmol 2003 January; 87 (1): 79–83.
8. Noma H. Herpetic viral retinitis. American Journal of Virology 2013; 2 (1): 25–35.
9. PavesioC.E., MitchellS.M., BartonK., SchwartzS.D., TowlerH.M.A. and LightmanS. Progressive outer retinal necrosis (PORN) in AIDS patients: A different appearance of varicella-zoster retinitis. Eye 1995 (9): 271–276.
10. Holland G.N. The progressive outer retinal necrosis syndrome. International ophthalmology 1994; 18: 163–165.
11. Gore D.M., Gore S.K., Visser L. Progressive Outer Retinal Necrosis. Arch Ophthalmol 2012; 130 (6): 700–706.