Kamila WITKOWSKA

Katedra i Klinika UM we Wrocławiu

Nowe możliwości leczenia zapaleń

błony naczyniowej

Adalimumab oraz inne leki będące inhibitorami TNF-α są obiecującym rozwiązaniem w terapii zapaleń błony naczyniowej.

Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) jest cytokiną produkowaną głównie przez monocyty i makrofagi oraz komórki T. Wywiera on wpływ na komórki, łącząc się z odpowiednim receptorem na powierzchni błony komórkowej. Dotychczas zidentyfikowano dwa typy takich receptorów: białko 55 (TNF-R1) i białko p75 (TNF-R2). Receptory te znajdują się na komórkach immunokompetentnych. Pobudzenie tych receptorów pobudza komórki do produkcji i uwalniania cytokin. TNF-α odgrywa główną rolę zarówno w indukcji, jak i podtrzymywaniu procesu zapalnego w reakcjach autoimmunologicznych. Aktywuje limfocyty T i makrofagi oraz cytokiny prozapalne, a także powoduje wzrost ekspresji śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych. TNF-α jest powszechnie obecny we wszystkich tkankach dotkniętych procesem zapalnym, a więc również w płynie maziówkowym pacjentów chorujących na zapalenie stawów oraz w płynach oka podczas aktywnego zapalenia błony naczyniowej.

Ze względu na fakt, że nieinfekcyjne zapalenie części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej jest chorobą autoimmunologiczną antygenowo specyficzną zależną od limfocytów CD 4, TNF-α odgrywa kluczową rolę w ich patogenezie. Wiadomo, że poziom TNF-α jest podwyższony zarówno w płynie komorowym, jak i surowicy pacjentów dotkniętych zapaleniem błony naczyniowej.

Pierwszym dostępnym komercyjnie lekiem wiążącym TNF był infliksymab (Remicade, Schering-Plough Pharma Inc.) – chimeryczno mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG. Innym lekiem, który jednakże nie jest obecnie stosowany w okulistyce ze względu na jego działanie nasilające stan zapalny błony naczyniowej, był etanercept (Enbrel, Wyeth Pharmaceuticals Inc.) – rozpuszczalne białko wiążące, składające się z epitopu pochodzącego z receptora p75 czynnika TNF.

W 1998 r. Dick i wsp. zauważyli, że zahamowanie TNF za pomocą białka wiążącego (TNFr –Ig), poprzez zablokowanie interakcji TNF z receptorem p55 na powierzchni komórki, spowalnia proces zapalny.

Najnowszym lekiem będącym inhibitorem TNF jest adalimumab (Humira, Abbott Pharmaceuticals Inc.). Jest on pierwszym całkowicie ludzkim rekombinowanym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie do TNF. Wiąże się swoiście z TNF i w ten sposób hamuje interakcje podjednostki α cząsteczki TNF z receptorami p55 i p75 znajdującymi się na powierzchni komórek. Neutralizuje więc aktywność TNF-α. Adalimumab hamuje również cząsteczki adhezji międzykomórkowej odpowiedzialne za zjawisko migracji leukocytów (cząsteczki ELAM -1, VCAM-1,ICAM-1). In vitro adalimumab powoduje lizę komórek prezentujących TNF przy obecności dopełniacza. Jest wysoce specyficzny, dlatego nie łączy się z limfotoksyną TNF-β.

Adalimumab podaje się podskórnie w dawce 40 mg co 2 tygodnie. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki jego wchłanianie przebiega wolno, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po mniej więcej 131+/–56 godzinach po podaniu. Średnia biodostępność wynosi ok. 64%.

Ryc. 1. Angiografia fluoresceinowa pacjenta z obustronnym zapaleniem całej błony naczyniowej z cystowatym obrzękiem plamki (A, B). Pacjent nie odpowiadał na wcześniejsze leczenie steroidami, cyklosporyną A i azatiopryną. Po podskórnym podaniu adalimumabu stan pacjenta znacząco się polepszył, zapalenie i cystowaty obrzęk plamki się wycofały (C, D)

Ryc. 2. Lewe oko pacjenta z zapaleniem błony naczyniowej z towarzyszącym obrzękiem cystowatym plamki. Początkowo angiografia fluoresceinowa wykazuje rozlany przeciek z naczyń siatkówki z wypełnieniem barwnikiem w okolicy plamkowej, przybierający klasyczny kształt płatków w późnej fazie angiogramu (A). Adalimumab wywołuje resorpcję obrzęku (B). Nie obserwowano nawrotów aż do ostatniego badania.

Ryc. 3. Prawe oko tego samego pacjenta. Optyczna koherentna tomografia (OCT) prezentuje uniesienie plamki (biała strzałka) z obrzękiem śródsiatkówkowym (A). Po rozpoczęciu terapii adalimumabem obraz plamki w OCT powrócił do normy i minęły objawy zapalenia (B).

Adalimumab jest skutecznym lekiem w terapii reumatoidalnego, zesztywniającego i łuszczycowego zapalenia stawów. Łagodzi on objawy zapalne u pacjentów ze średnim i ciężkim nasileniem choroby reumatycznej. Jest skuteczny zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwreumatycznymi.

Jego zaletą jest mała immunogenność i niska zdolność wywoływania reakcji alergicznych, a także dogodna droga podawania.

Wiens i wsp. przeprowadzili randomizowane badania kliniczne na grupie 2692 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Porównywali pacjentów leczonych adalimumabem (20 mg tygodniowo bądź 40 mg co drugi tydzień) z pacjentami otrzymującymi placebo z metotreksatem lub bez metotreksatu. Przeprowadzone badania wykazały lepszą odpowiedź na leczenie adalimumabem w porównaniu z placebo. Odnośnie do bezpieczeństwa stosowania nie odnotowano statystycznie istotnych różnic między obiema grupami. Lek jest zarejestrowany do stosowania u osób dorosłych z aktywnym RZS w terapii skojarzonej z metotreksatem, u osób, u których leczenie klasycznymi lekami przeciwreumatycznymi jest niewystarczające, jak również w monoterapii, wówczas gdy pacjent wykazuje nietolerancję metotreksatu. Wykazano, że adalimumab zmniejsza szybkość progresji uszkodzenia stawów oraz powoduje poprawę stanu miejscowego.

 Adalimumab, w skojarzeniu z metotreksatem, jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u młodzieży w wieku między 13. a 17. r.ż.

Jest zarejestrowany jako lek w terapii łuszczycy typu plackowatego o średnim do ciężkiego przebiegu oraz w łuszczycowym zapaleniu stawów (PsA). Wykazano, że adalimumab powoduje poprawę stanu miejscowego, zmniejszając uszkodzenie stawów.

Dodatkowo lek ten jest również z powodzeniem stosowany u dorosłych pacjentów z ciężkim, czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, w ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna oraz w zapaleniu mięśni oczodołu gdy brak jest odpowiedzi na kortykosteroidy i leki immunosupresyjne.

Leki będące inhibitorami TNF-α znalazły również zastosowanie w okulistyce ze względu na fakt, że TNF odgrywa główną rolę w procesach zapalnych dotyczących błony naczyniowej. W hodowli modelowej na szczurach z zapaleniem błony naczyniowej indukowanym endotoksyną zauważalny jest wzrost stężenia TNF-α w płynie komorowym i surowicy. Dodatkowo doszklistkowe podanie TNF-α u myszy i szczurów wywołuje wzrost aktywności granulocytów o różnokształtnych jądrach oraz ostre objawy zapalenia błony naczyniowej. Santos Lacomba i wsp. zauważyli niejednakowy wzrost poziomu TNF w płynie i surowicy, co może mieć związek z przewlekłym stanem zapalnym i występowaniem rzutów zapalenia błony naczyniowej wraz ze wzrostem stężenia TNF-α w płynie komorowym.

Na podstawie tych badań hamowanie TNF wydaje się obiecującym krokiem naprzód w terapii zapaleń błony naczyniowej. Początkowo Avanduk i wsp. oraz Koizumi i wsp. badali odpowiedź leukocytów w modelu zapaleniu błony naczyniowej indukowanym endotoksyną. Zauważyli, że etanercept znacząco zmniejsza migrację i przyleganie leukocytów, jednakże zastosowany w praktyce etanercept może indukować rzuty zapalenia, dlatego nie jest obecnie stosowany u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej.

Prowadzono wiele badań nad efektywnością infliksymabu w zapaleniu błony naczyniowej w chorobie Behçeta. Po raz pierwszy Mushtaq i wsp. badali grupę trzech pacjentów, u których początkowo stosowali infliksymab. Następnie zmieniono lek na adalimumab. Wszyscy pacjenci nie wykazywali nawrotów zapalenia. Ostrość ich wzroku pozostała stabilna. Autorzy wysunęli hipotezę, że adalimumab w chorobie Behçeta wywołuje i podtrzymuje remisję stanu zapalnego.

Najcenniejszą publikacją dotyczącą zastosowania adalimumabu w zapaleniu błony naczyniowej przedstawili Rudwaleit i wsp. Badali oni wpływ leku na częstość występowania rzutów zapalenia przedniego odcinka (AU) błony naczyniowej u pacjentów z aktywną postacią zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Międzynarodowe badanie kliniczne dotyczyło grupy 1250 pacjentów, u których występowały objawy zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej. Pacjenci otrzymywali 40 mg adalimumabu co drugi tydzień przez 20 tygodni. Porównywano liczbę rzutów zapalenia w czasie obejmującym rok przed wprowadzeniem leczenia oraz w czasie leczenia adalimumabem. Pacjentów podzielono na podgrupy. Liczba rzutów zapalenia zmalała o mniej więcej 51% u wszystkich pacjentów w porównaniu z czasem sprzed terapii, o 58% u 274 pacjentów, u których w przeszłości występowały rzuty zaplenia, o 68% u 106 pacjentów, u których w ostatnim czasie występowały objawy, o 50% u 28 pacjentów z aktywnym ostrym zapaleniem w chwili rozpoczęcia badania oraz o 45% u 43 pacjentów z przewlekłą postacią zapalenia. Autorzy zauważyli dodatkowo, że rzuty zapalenia w czasie leczenia miały łagodniejszy przebieg.

Prospektywny charakter badań oraz duża liczba pacjentów uczestniczących w badaniu powodują, że są one przekonujące. Wyniki pokazują, że adalimumab ma hamujący wpływ na występowanie objawów zapalnych dotyczących oka u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa.

Ze względu na małą liczbę badań dotyczących stosowania innych leków biologicznych będących inhibitorami TNF-α niemożliwe jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa poszczególnych specyfików. Adalimumab może być z powodzeniem stosowany u pacjentów wykazujących nadwrażliwość na inne leki biologiczne.

Adalimumab wykazuje również dużą skuteczność w terapii opornych zapaleń błony naczyniowej. W pilotowych badaniach Diaz-Llopis i wsp. określali efektywność i bezpieczeństwo adalimumabu podawanego u 19 pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem błony naczyniowej. Otrzymywali oni dawkę 40 mg leku we wstrzyknięciach podskórnych co drugi tydzień przez 12 miesięcy. Wszyscy pacjenci mieli objawy aktywnego stanu zapalnego. W 33 oczach (86%) występował cystowaty obrzęk plamki potwierdzony w badaniach OCT. Ostrość wzroku poprawiła się o –0,3 log Mar w 12 oczach (31%), pogorszyła się w 1 oku (2,6%), 12 pacjentów (63%) osiągnęło unormowanie i stabilizację swojego stanu klinicznego przed ostatnim badaniem kontrolnym. W 18 oczach (spośród 33) (54,54%) uzyskano całkowitą regresję zmian obrzękowych plamki potwierdzoną w badaniu OCT. U wszystkich pacjentów możliwe było zredukowanie o 50% dawki towarzyszących leków immunosupresyjnych. Adalimumab nie wywołał poważniejszych objawów ubocznych, jedynie niewielkie objawy w miejscu wkłucia.

P. Neri i wsp. badali skuteczność adalimumabu u 2 pacjentów z obustronnym zapaleniem wszystkich odcinków błony naczyniowej, z towarzyszącym obrzękiem plamki opornym na tradycyjne leczenie immunosupresyjne (ryc. 1). Ostrość wzroku u obu pacjentów polepszyła się i OCT nie prezentowało obrzęku przez następne 9 miesięcy po ostatnim badaniu (ryc. 2, ryc. 3).

Zapalenia błony naczyniowej u dzieci mogą być również z powodzeniem leczone adalimumabem. Długo trwające, nawracające oraz przewlekłe zapalenie przedniego odcinka wymaga wczesnej i agresywnej terapii. Ma to na celu zachowanie dobrej ostrości wzroku oraz uniknięcie poważnych następstw zapalenia, do których należą zaćma i jaskra wtórna. Ze względu na trudności w aplikacji okołogałkowej oraz okołostawowej steroidów u dzieci jedyną możliwą formą podaży jest ich doustne stosowanie. Z uwagi na silne działanie uboczne steroidów, mogące prowadzić do powstawania objawów zespołu Cushinga oraz opóźnienia wzrostu, nie można stosować ich przez dłuższy czas. Alternatywą w tym przypadku są inne leki immunosupresyjne, jak: metotreksat, cyklosporyna A, azatiopryna, cyklofosfamid, kwas mykofenolowy. Tynjala i wsp. prowadzili badania nad zastosowaniem adalimumabu u 20 dzieci z zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej towarzyszącym młodzieńczemu idiopatycznemu zapaleniu stawów. Zauważyli oni, że 7 z tych dzieci (35%) prezentowało polepszenie stanu miejscowego, 1 (5%) pogorszenie, a 12 (60%) nie wykazywało istotnych zmian w aktywności zapalenia. Średnia liczba rzutów zapalenia w ciągu roku zmalała z 1,9 do 1,4. Nie odnotowano znamiennych objawów ubocznych stosowanego leczenia, co powoduje, że adalimumab może być skuteczną alternatywą w leczeniu zaplenia błony naczyniowej u pacjentów z młodzieńczym zapaleniem stawów, szczególnie u tych, którzy wykazują oporność na inne leki.

W badaniach klinicznych adalimumab był dobrze tolerowany. Ze względu na fakt, że jest to przeciwciało całkowicie ludzkie, wykazuje on słabą immunogenność. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest reakcja w miejscu wstrzyknięcia (wysypka, świąd, rumień, ból). Ponieważ TNF-α odgrywa kluczową rolę w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej, podczas stosowania antagonistów TNF-α, jakim jest adalimumab, należy liczyć się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń dolnych i górnych dróg oddechowych oraz dróg moczowych, a także infekcji oportunistycznych (histoplazmoza, pneumocystoza, aspergilloza, nokardioza, wirusem opryszczki i półpaśca) oraz przede wszystkim zakażenia prątkiem gruźlicy.

W związku z tym u wszystkich pacjentów kwalifikowanych do leczenia adalimumabem należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe: próbę tuberkulinową i RTG klatki piersiowej. Czynna gruźlica jest przeciwwskazaniem do leczenia adalimumabem.

Poza gruźlicą lub innymi czynnymi zakażeniami przeciwwskazaniem do stosowania adalimumabu są: ciąża, choroby demielinizacyjne, toczeń trzewny układowy, ciężka niewydolność krążenia a także choroby nowotworowe i układu krwiotwórczego.

Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby.

Adalimumab oraz inne leki będące inhibitorami TNF-α są obiecującym rozwiązaniem w terapii zapaleń błony naczyniowej, a tym samym niosą nadzieję wielu chorym. Stanowią wyzwanie oraz pole do przeprowadzenia większej liczby randomizowanych badań na większej grupie pacjentów.

„Przegląd Okulistyczny” 2011, nr 3(41), s. 4-5.