Dr n. med. Sławomir TEPER

Odział Okulistyki Szpitala Kolejowego w Katowicach

Nowe trendy w leczeniu

cukrzycowego obrzęku plamki

Nie budzi dziś wątpliwości fakt, że nadszedł czas na zmianę paradygmatu leczenia cukrzycowego obrzęku plamki.

Cukrzycowy obrzęk plamki (ang. diabetic macular edema, DME) jest jedną z częstszych przyczyn funkcjonalnej ślepoty w krajach rozwiniętych. Od wielu lat u pacjentów z obrzękiem plamki wynikającym z retinopatii cukrzycowej rutynowo stosujemy laserową fotokoagulację siatkówki. Niewątpliwie u wielu pacjentów leczenie oparte na tej metodzie jest niewystarczające lub wręcz nieskuteczne. Ponadto u wybranej grupy chorych nie jest możliwe np. z powodu ściśle centralnego charakteru zmian naczyniowych, które przyczyniają się do obrzęku plamki. Im wcześniej podejmujemy leczenie, tym większe są korzyści dla pacjenta. Wiadomo, że statystycznie osoba z klinicznie znamiennym obrzękiem plamki z powodu cukrzycy w okresie 2 lat obserwacji doświadczy pogorszenia ostrości wzroku o 2 linie na tablicy ETDRS. Ponadto – w miarę trwania obrzęku – do siatkówki przedostają się wzrastające ilości lipoprotein, które stopniowo tworzą blaszki lipidowe – wysięki twarde. Wówczas rokowanie co do utrzymania lub poprawy widzenia staje się niekorzystne.

Wprowadzenie na rynek nowych leków podawanych do ciała szklistego dało nadzieję m.in. grupie chorych z DME. Preparaty te skutecznie zmniejszają obrzęk plamki i zaliczają się do dwóch rodzajów: steroidów i inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF). Do niedawna liczba wieloośrodkowych randomizowanych badań klinicznych, na których lekarz okulista stara się opierać swoją codzienną praktykę, była bardzo ograniczona, jeżeli chodzi o preparaty doszklistkowe stosowane w DME. W ostatnim czasie mogliśmy się zapoznać z ważnymi publikacjami, które prawdopodobnie zmienią standardy postępowania w cukrzycowym obrzęku plamki.

Podstawowe znaczenie ma tu sam fakt rejestracji ranibizumabu (Lucentis, Novartis) w DME i tym samym pojawienie się tego wskazania w charakterystyce produktu leczniczego. Pozostałe preparaty, takie jak triamcynolon (Kenalog, Bristol-Myers Squibb) czy bewacizumab (Avastin, Roche), są stosowane poza wskazaniami (off-label), co znacznie zwiększa zakres odpowiedzialności lekarza. Trwają badania kliniczne, które prawdopodobnie potwierdzą skuteczność również innych leków, np. deksametazonu w postaci polimeru o powolnym uwalnianiu (Ozurdex, Allergan) oraz receptora dla VEGF (VEGF Trap Eye, Bayer/Regeneron). Nadal otwarta pozostaje kwestia laseroterapii – nie wiadomo, na ile jej rola zostanie ograniczona przez bardziej rutynowe stosowanie iniekcji do ciała szklistego.

Na początku warto zadać pytanie – w jaki sposób działają wymienione preparaty u chorych z DME? Powróćmy zatem do patofizjologii (dodajmy – nie w pełni poznanej) obrzęku plamki w cukrzycy, by znaleźć punkty uchwytu dla powyższych leków. Istotą choroby są zaburzenia mikrokrążenia, które objawiają się nieprawidłową budową drobnych naczyń, powstawaniem mikroaneuryzmatów oraz krwotoczków, a ostatecznie także proliferacją nowych nieprawidłowych naczyń na tarczy nerwu wzrokowego, w obrębie siatkówki i kąta przesączania. Wyjściowym procesem, który prowadzi do tych zaburzeń jest stopniowe obumieranie pericytów. W opublikowanej w 2009 r. w „Nature Medicine” pracy Geraldes i wsp. wykazali, że hiperglikemia powoduje aktywację dwóch kinaz białkowych: PKC-delta i MAPK, które zwiększają ekspresję fosfatazy SHP-1. Szlak sygnału prowadzi do defosforylacji jednego z receptorów PDGF. Tymczasem właśnie PDGF odpowiada za ochronę pericytów przed apoptozą. Wraz z uszkodzeniem naczyń pojawia się hipoksja – niedotlenienie siatkówki, które przez różne mechanizmy prowadzi do zwiększenia ekspresji VEGF oraz IL-6. Warto dodać, że sama interleukina 6 odpowiada również za znaczne zwiększenie stężenia VEGF. Gdyby VEGF przyczyniał się wyłącznie do proliferacji nowych naczyń, bo taką funkcję zwykle wiążemy z tą cytokiną, jego rola w cukrzycy byłaby ograniczona do rozwoju proliferacyjnej postaci retinopatii. Jednakże VEGF jest także jednym z najpotężniejszych stymulatorów przepuszczalności naczyń – tysiące razy silniejszym niż np. histamina. Mechanizmy tej przepuszczalności obejmują prawdopodobnie fenestracje komórek śródbłonka (choć nie zaobserwowano ich w śródbłonku naczyń siatkówki), zerwanie złączy międzykomórkowych śródbłonka i sprzyjanie jego apoptozie.

Inhibitory VEGF trafiają zatem w istotny mechanizm rozwoju obrzęku plamki. Również steroidy przez swoje plejotropowe działanie (przeciwangiogenne, przeciwproliferacyjne, przeciwzapalne, przeciwapoptyczne) umożliwiają leczenie obrzęku plamki. Fakt tak rozlicznych mechanizmów działania czyni je zarazem mocno niespecyficznymi.

Warto jednocześnie zastanowić się nad odległymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z długotrwałego stosowania leków doszklistkowych w grupie pacjentów z cukrzycą. Pomijając fakt wielokrotnych iniekcji, co potencjalnie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia wnętrza gałki ocznej, odwarstwienia siatkówki i innych powikłań miejscowych, należy wziąć pod uwagę same mechanizmy działania leków. W przypadku inhibitorów VEGF wielokrotnie podnoszono kwestię neurotroficznej roli tej cytokiny. Wydaje się, że krótki okres półtrwania ranibizumabu w oku może zmniejszać ryzyko istotnej inhibicji w tym zakresie. Natomiast steroidy powodują zaćmę i wzrost ciśnienia śródgałkowego, co przy wielu powtarzających się podaniach leku (zapewne przez wiele lat) budzi obawy o uszkodzenie włókien nerwowych nerwu wzrokowego.

Przyjrzyjmy się teraz wybranym najistotniejszym badaniom klinicznym. W badaniu READ-2 (II fazy) 126 pacjentów poddano leczeniu w 3-letnim okresie obserwacji. Pacjentów podzielono na trzy grupy: otrzymujących ranibizumab (sam lub z laseroterapią typu „grid”) lub ogniskową albo samą laseroterapię. Największe korzyści odniosła grupa monoterapii ranibizumabem, co m.in. przejawiło się odsetkiem 22% pacjentów z poprawą o co najmniej 3 linie na tablicach ETDRS (0% w grupie laseroterapii, 8% w schemacie łączonym). Dwa powszechnie znane badania: RESOLVE i RESTORE, posłużyły za badania rejestracyjne. Schemat leczenia był w nich zindywidualizowany. Do kolejnych reiniekcji kwalifikowano pacjentów na podstawie zmian skorygowanej ostrości wzroku i grubości siatkówki w optycznej koherentnej tomografii (OCT). W RESOLVE pacjenci otrzymywali iniekcje 0,3 mg lub 0,5 mg ranibizumabu, lub placebo przez 12 miesięcy. Wstrzyknięć zaprzestawano, gdy ostrość wzroku była większa niż 79 liter lub gdy grubość siatkówki była mniejsza niż 225 μm. Przy większym obrzęku (>300  μm) lub zbyt małej skuteczności (<50 μm zmniejszenia obrzęku) umożliwiono podwojenie dawki leku. Średnia poprawa w grupie ranibizumabu wyniosła 7,8 litery i 194 μm grubości siatkówki, a w grupie placebo pogorszenie o 0,1 litery (a średnie zmniejszenie grubości siatkówki – 48 μm). W RESTORE 345 pacjentów leczono ranibizumabem przez 12 miesięcy w monoterapii lub w połączeniu z laseroterapią albo też samą laseroterapią. Zastosowano schemat podawania do ustabilizowania ostrości wzroku i włączano leczenie ponownie, gdy dochodziło do jej obniżenia (które zdaniem badacza miało związek z DME). Średnia liczba iniekcji wyniosła ok. 7. A odsetek poprawy ostrości wzroku o >10 liter wyniósł: 37,4% (monoterapia ranibizumabem), 43,2% (leczenie skojarzone) oraz 15,5% (tylko laseroterapia). Badanie to przedłużono do 24 miesięcy. Wyniki nie są jeszcze opublikowane.

W badaniu DRCR.net sponsorowanym przez amerykański National Eye Institute porównano wyniki leczenia 854 oczu z DME z zastosowaniem laseroterapii – samej lub z ranibizumabem albo triamcynolonem. Ranibizumab podawano w odstępach co najmniej 4-tygodniowych, a triamcinolon co najmniej 16-tygodniowych. Grupa ranibizumabu była dodatkowo podzielona na pacjentów poddanych niezwłocznej (3 do 10 dni po iniekcji) lub opóźnionej laseroterapii (≥ 24 tygodni od iniekcji). Dowiedziono skuteczności ranibizumabu w obu grupach. Przewaga dotyczyła zarówno samej laseroterapii, jak i triamcynolonu z laseroterapią. Rozważając przyczyny tej przewagi, należy wziąć pod uwagę to, że w przypadku pseudofakijnej podgrupy otrzymującej steroid poprawa ostrości wzroku była zbliżona do tej u osób leczonych ranibizumabem. Jednakże znacznie częściej odnotowano wzrost ciśnienia śródgałkowego. We wszystkich wymienionych badaniach fotokoagulację przeprowadzano wg standardów ETDRS.

Leczenie iniekcjami do ciała szklistego wiąże się, oczywiście, także z kwestią bezpieczeństwa. Powyższe badania po raz kolejny dowiodły nie tylko skuteczności, ale i bezpieczeństwa tego inwazyjnego przecież leczenia. Odsetek zapaleń gałki ocznej wyniósł około 1 promila/iniekcję. Jeszcze rzadsze były odwarstwienia siatkówki. Ze względu na specyficzny charakter tej grupy chorych częstsze były krwotoki do ciała szklistego. U części osób konieczne było wykonanie fakoemulsyfikacji zaćmy – w przypadku stosowania steroidu około 3 x częściej niż w grupie ranibizumabu. Częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych była niska i nie wykazano znamiennego statystycznie wpływu stosowanych leków na ich wystąpienie.

Podsumowując, nie budzi dziś wątpliwości fakt, że nadszedł czas na zmianę paradygmatu leczenia cukrzycowego obrzęku plamki. Po neowaskularnej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem także DME jest schorzeniem, w którym możemy osiągnąć znacznie lepsze wyniki w zakresie ostrości wzroku i grubości siatkówki dzięki lekom podawanym do ciała szklistego. Obecnie do miana złotego standardu w kolejnym schorzeniu pretenduje ranibizumab w standardowej dawce 0,5 mg i zindywidualizowanym schemacie leczenia. Ale wkrótce zapewne także inne leki uzyskają rejestrację w DME. Pozostaje nam wypracowanie najwłaściwszych wytycznych dotyczących tej metody terapii oraz zwiększenie jej dostępności dla pacjentów.

„Przegląd Okulistyczny” 2011, nr 2 (40), s. 9.